作者:，刘
合成生物学从学术界“走出圈子”
9月底，在北京香山，举办了一场以“定量合成生物学”为主题的学术研讨会。40多位在系统生物学、合成生物学、定量生物学领域颇有建树的学者，围绕合成生物学的基础理论研究、技术创新和工程应用以及我国在合成生物学领域的发展战略，以合成生物学的使能技术、黑箱理论和人工智能、多尺度白箱定量理论以及合成生物学的医学和工程应用为目标，
如果这只是合成生物学发展过程中的一次“例行学术运动”，那么下面发生的事情一定不是偶然的。
据不完全统计，目前已有广东、湖北、云南、甘肃、北京、上海、山西、江苏、天津、浙江、海南、内蒙古、宁夏、黑龙江、河北等15个省份发布了科技创新“十四五”规划。我们看了一下，发现“十四五”有10个省级科技创新规划明确提到了关于合成生物学的规划和意见；虽然侧重点不同，但强调合成生物学的技术创新，引导产业升级乃至产业革命的核心思想基本一致。
如广东省“十四五”科技创新规划中提出，合成生物学领域要“前沿技术和颠覆性技术研究”开展研发项目。广东省也在行动计划中明确，要“提高合成生物系统的定量和可预测设计能力”，“推动合成生物技术在工业生物智能、疾病诊疗、环境安全、能源安全、国家安全等领域的颠覆性前沿技术创新和工程应用”。
显然，在“政治”与“学术”的呼应下，合成生物学即将呈现“研究”、“生产”、“应用”并举的发展格局。另一方面，如果从这种发展格局的角度总结合成生物学发展中积累的经验和教训，就不难为合成生物学的发展“倒逼”科技战略布局，特别是真正实现其核心理论和技术工程平台的突破，这将在中国科学进步和经济发展过程中承载重要使命。
解决合成生物学的瓶颈问题
合成生物学的想法有两个来源。一、从合成化学开始，基因重组技术带来的“合成生命”的愿景到本世纪初完全合成基因组支原体Synthia的诞生，旨在合成人工生命的设想。另一方面是基于本世纪初用生物元件——底盘构建逻辑电路的成功突破，将工程科学的“设计——综合——测试——学习”概念引入生命科学，形成一门采用工程科学策略改造或创造人工生命系统的学科，也称工程生物学。经过20年的实践，这两个概念不断融合，“合成生物学”可以整合为一门以工程科学理念研究生命的高度交叉融合的前沿学科，实现生命过程的工程化和人工生命系统的工程化合成。生物学的任务是用知识建造事物，从而增强人们对工程生命和自然生命的基本认识。
合成生物学通过从零开始设计复杂生物体，为认识和改造生物体提供“自下而上”的理论指导，进而为解决相关重要科学问题带来新的机遇。因此，它已成为生命科学发展的前沿热点之一。然而，合成生物学也面临着一个重大挑战，即缺乏可预测设计的指导，这也是制约合成构建更复杂和可控的生物系统的关键瓶颈。
众所周知，无论是构建具有新功能的生物系统，还是对现有生物系统进行重构改造，都需要具备“基于理解生命系统规律的理性设计能力”。迄今为止，人们对生命系统规律的认识一直采用系统生物学的方法，即通过分析和综合的手段，直接探索生命系统形成和发展的规律。由于生命是一个超级复杂的系统，其运行规律基本上是非线性的，在工程上抽象其规律不仅困难，甚至“高不可攀”。因此，在20世纪80年代，一批跨学科的学者用一种全新的、统一的视角来理解复杂系统，广泛使用隐喻和类比来寻找不同系统之间的共性，并提出了“涌现”的概念，即当一个系统中的个体遵循简单的规则，通过局部的相互作用形成一个整体时，系统层面会突然诞生一些新的属性或规则。我们相信，对生命功能突现性的理解将使合成生命系统的理性设计真正置于工程科学理论之上。这种描述和寻找生命系统在各个过渡态层次“涌现”的定量规律的超越现象，是合成生物学构建自己的理论框架，从描述科学和实验科学走向理论科学的核心。
所谓理性设计，就是“可预测”的设计；要做到可预测，就要量化规律。目前，建立数量关系和发展数量理论有两种解决方案:一种是传统的“数量生物学”方法，即通过数量表示和数学建模构建知识驱动的“白盒模型”；二是结合大数据自动生成、机器学习等“人工智能”方法，构建数据驱动的“黑箱模型”。两者都指向同一个目标，就是用数理逻辑和数量关系研究自然现象。数量生物学是应用数学思维研究生物系统的基本原理，旨在用简单的数量关系描述复杂的生物过程，进而帮助人们可预测地设计合成生命体。另一方面，利用合成生物学自底向上的工程平台技术，系统生成大量生物数据，不仅支持“黑箱模型”的机器学习，还可以通过构建合成生物系统来验证数量生物学的“白箱模型”。当然，如果能解读人工智能学习到的理论规则，就能做出“黑盒模型白盒”。我们还可以通过构建合成生物系统来验证定量生物学对生命现象的定量预测，真正分析“涌现”的理论规律。
可见，定量生物学与合成生物学的交叉互补，是当前发展阶段从根本上推动合成生物学及相关工程应用发展的关键核心和历史机遇。当然，要迎接这一机遇，我们也面临着巨大的挑战。因此，我们在本次香山会议上提出了“定量合成生物学”的研究方向，希望能够汇聚各领域专家学者的智慧，抓住机遇，实现合成生物学的又一次飞跃。
集成定量合成生物学系统的构建
在生物学研究中，基于理性设计原则和合成构建技术的“设计-合成-测试-学习”的研究周期往往缓慢、低效，且高度依赖昂贵的人力成本。因此，自动化、高通量的设备平台和标准化的实验方法、算法和流程将是未来合成生物学不可或缺的一部分。比如2020年发表在《自然》上的《人工智能机器人化学家》就是这种技术进化的应用模型。
基于此，我们提出构建理论、技术、工程相辅相成的合成生物学体系，推动合成生物学研究从定性、描述性、局部性研究向定量、理论、整体性研究转变。
具体来说，首先，定量合成生物学要在从分子到亚细胞再到细胞的“涌现”层次上发展，包括对基因回路和细胞行为的定量描述和预测，发展生命系统定量认识和理性设计的基本理论框架，建立复杂生物系统的设计理论、从头设计原理和数学模型，探索维持生命运行的基本规律。
其次，要大力发展使能技术，进而提高大片段DNA合成、基因组组装、生物原件的功能设计和定向进化、基因环设计、自动建模和模拟测试的能力。
三是构建自动化、高通量的构建平台，发展高通量、数字化、标准化的设计、合成、测试技术体系。
第四，需要开发相应的机器学习能力，包括硬件和软件能力，尤其是数据标准化、交互使用的整合、知识图谱构建等基础工作。
推进我国合成生物学高质量发展的五点建议
虽然中国在合成生物学领域的起步比国际晚了十几年，但在过去的十年里，通过不同学科和领域的专家合作以及国际合作，已经奠定了相当好的研究基础。在定量合成生物学香山会议上，来自20多个单位的40多位专家学者深入探讨了合成生物学的科学问题和主要瓶颈，并达成共识。为推动我国合成生物学高质量发展，增强合成生物学战略科技实力，进一步构建合成生物学战略布局，我们提出以下建议:
一是要充分认识合成生物学对当今世界国际竞争、国家安全和民生的重大战略意义。建议国家加大对合成生物学基础研究的投入，组织多学科交叉合作团队，开展基础理论和核心技术的系统研究。
其中，定量合成生物学的发展将改变研究范式，涉及多个学科以及先进的生物技术、数据科学和工程技术的结合。它属于国际科学研究的前沿，需要更广泛、更深入的跨学科合作。因此，需要吸引多学科人才，加快建立国家科研载体平台和产业创新中心。定量合成生物学的发展是中国占据科技前沿的重要机遇。我们应该认识到它对于推动我国合成生物学基础理论研究和技术创新达到国际领先水平的重大战略价值。
二是在合成生物使能技术方面，建议重点发展更加高效、准确、智能的基因修饰技术和精确的基因组合成与重排技术，发展亚细胞结构的合理设计、构建和扩展手段，探索无细胞系统和人工膜系统的生物功能设计和构建技术，以及多组学技术、单细胞技术、单分子技术等先进的合成生物分析技术。这些前沿技术是合成生物学发展的工具和基础。中国目前已经取得了不错的成绩，要不断努力占领前沿技术研究的制高点。
第三，建议大力发展合成生物学的黑箱理论和方法，将前沿的数据科学与人工智能相结合。
人工智能辅助生物计算是国际上最重要的前沿方向之一。建议重点发展合成生物学人工智能技术平台，实现数据标准化，解决数据偏倚问题，构建开放、共享、有效的数据库和计算平台。建议开发物理模型和机器学习相结合的可解释黑箱模型，开发兼顾速度和精度的生物计算方法，利用人工智能高精度预测生物要素，辅助生物要素的合理设计。
第四，建议加强合成生物学领域多尺度白盒数量化理论的发展，以合成生物学的手段推动理论研究，以数量化理论为基础指导合成生物学的合理设计。
该领域的前沿科学问题包括:发展适用于复杂生物系统的设计原则，实现范式转换；研究资源竞争条件下合成基因回路的协调策略；探索具有抗噪声和鲁棒性的系统设计；探索进化论的量化理论等。
要建立白盒模型，需要获得标准化、定量化的实验数据。我们可以通过建立现象学模型来掌握系统的运行规律，并进一步总结提炼普适的理论框架。最后，我们可以使用该理论来实现生物系统的合理设计和精确合成的工程目标。这方面的研究在国际上还没有建立体系，发展巨大空，也是未来的发展方向，需要各级政府的重视。
第五，建议更加重视合成生物学的医学和工程应用，充分发挥其在民生、医疗、经济、能源、环境、安全等方面的发展前景和战略意义。
为促进合成生物学的应用研究，应加强跨学科和产业匹配。合成生物技术的应用需要合成生物技术与工程技术的有机结合，其复杂性和难度呈现出多学科大跨度，涉及医学、材料科学、生物物理、生物化学、纳米技术、电子工程等。要加强学科交流和国内外合作。同时，要增强科技支撑，壮大配套产业，在解决基础理论建设和技术概念验证后，加快产业化进程，在市场和资本的双重推动下，加快我国技术壁垒的形成，实现合成生物技术及产品在我国的产业化应用。
综上所述，我们期待基础生命科学研究和合成生物学研究的螺旋式上升，真正开启生命科学研究的革命之门。同时，针对工业、农业、健康、能源、环境、材料、信息、工程等国民经济重大需求，不断引领新一代生物技术和工程生物学的发展。
赵国平:中国科学院院士，中国科学院上海营养与健康研究所生物医药大数据中心首席科学家，中国科学院分子植物科学卓越与创新中心合成生物学重点实验室专家委员会主任。
陈力:中科院深圳先进院合成生物学研究所所长，中科院定量工程生物学重点实验室主任，深圳合成生物学创新研究院院长，合成生物学研究重大科技基础设施首席科学家。
