胺碘酮的作用是延长apd

据世界卫生组织国际癌症研究机构统计，2020年，乳腺癌已经取代肺癌成为全球第一大癌症。根据不同的因素，乳腺癌的治疗方法主要有手术、化疗、放疗、激素治疗和靶向治疗。因为乳腺癌多发现于中晚期，治疗难度很大。如果再转移，就更难治愈了。

塔夫茨大学生物医学工程学院的研究团队发表了一项名为“钾通道驱动的生物电信号调节三阴性呼吸癌中的代谢”的研究。这项研究发现，通过操纵钾离子通道的表达来改变三阴性乳腺癌细胞的静息电位，可以促进体外侵袭、体内肿瘤生长和转移，并伴有细胞粘附相关基因表达的变化。然而，胺碘酮可用于阻断TNBC细胞的内源性K+通道，以逆转RMP状态，并减少乳腺癌细胞在体外和体内的迁移。

研究成果

目前，临床上还没有针对癌症侵入细胞的疗法，因此转移仍然是癌症患者死亡的主要原因。三阴性乳腺癌亚型约占全部乳腺癌病例的15%，被称为“乳腺癌中的绝症”。与其他亚型相比，其5年预后差，转移可能性大，总体生存期缩短。另外，其激素受体为阴性，对激素类药物不敏感，急需更有效的治疗。

表1乳腺癌分子分型标志物的检测和测定

来源:中国肿瘤学

细胞的静息电位，即质膜上净离子电流为零时的膜电位，通常保持在负值。静息电位取决于最丰富离子的浓度梯度、膜对这些离子的渗透性以及离子通道的表达和活性。由于这些因素的变化，细胞的RMP可以被超极化或去极化。癌细胞的生物电与正常细胞有很大不同:癌细胞的RMP更去极化，离子通道的表达和活性失衡。以往的研究证明，Na+和K+通道活性可以调节乳腺癌的迁移、侵袭和转移。

虽然已知K+通道活性在正常细胞中调节RMP，但这还没有在TNBC细胞中得到证实。因此，为了确定哪些离子主导TNBC细胞的RMP，研究人员将人类乳腺癌细胞系和永生化的正常乳腺上皮MCF10A细胞置于一系列细胞外溶液中。与生理性K+浓度相比，增加K+细胞外浓度可显著去极化转移性LM2、MDA-MB-231、SUM159和MDA-MB-468的细胞群，但对BT20或转移不良的健康上皮MCF10A无影响。在Na+或Cl-溶液中培养对任何品系的RMP没有影响。

有趣的是，RMP的增加也与细胞系的转移潜力有关。随着细胞外K+浓度的增加，具有高转移潜能的细胞系比具有低转移潜能或健康的MCF10As具有相对更大的去极化。这表明K+通道在人乳腺癌中上调，TNBC细胞的RMP受K+通道活性调节。

K+驱动转移性TNBC细胞的RMP

为了研究K+电导和RMP变化对乳腺癌细胞转移的潜在影响，研究人员使用MDA-MB-231和MDA-MB468细胞系表达两种不同类型的绿色荧光蛋白标记的K+通道。结果显示，上述细胞系的RMP明显比MCF10A健康乳腺上皮细胞的RMP更阴性。研究人员还研究了K+通道驱动的超极化对3D细胞入侵的影响。结果表明K+通道驱动的RMP超极化促进了TNBC细胞的迁移和侵袭。小鼠异种移植模型的研究也表明，K+通道驱动的RMP超极化在体外促进TNBC细胞迁移和侵袭，在体内促进肿瘤生长和转移。

K+通道的过度表达可诱导RMP超极化，增强3D细胞的侵袭能力。

K+通道驱动RMP超极化增加TNBC肿瘤的生长和转移

在证实K+通道的过表达和超极化可以导致TNBC细胞系发生深刻的表型变化后，研究人员试图进一步确定其细胞迁移机制。已经证明K+通道通过调节细胞内Ca2+水平来驱动细胞迁移。因此，研究人员首先使用罗丹明进行实验。发现K+诱导的TNBC细胞的超极化并不通过Ca2+信号驱动细胞迁移。为了确定基因表达的变化是否可以解释上述结果，研究人员对RNA进行了测序，差异表达分析表明，通道过表达系中差异表达的基因数量显著。由主成分决定的细胞中RMP的变化对基因表达有显著影响。总之，K+通道驱动的RMP超极化导致基因表达的显著变化和细胞粘附途径的上调。观察到的细胞粘附相关基因的上调表明K+通道的过度表达可能改变TNBC细胞的粘附和形态。进一步的研究证实，K+通道驱动的RMP超极化与细胞形态和黏附信号的改变有关。

K+通道驱动的RMP超极化上调细胞粘附相关基因

K+通道驱动的RMP超极化改变细胞形态和粘附点信号。

已经证明钙粘蛋白-11驱动上皮癌的转移，特别是在乳腺癌中。钙粘蛋白-11参与细胞迁移、上皮-间质转化和促进转移。在以前的数据收集中，发现在38.5%的TNBC患者中，CDH11 mRNA水平与K+通道中的mRNA水平呈正相关。因此，研究人员选择研究钙粘蛋白-11在K+通道中的驱动作用。为了确定CDH11基因的表达增加是否对应于钙粘蛋白-11的表达增加，研究小组还定量研究了K+过表达231细胞系中的钙粘蛋白-11。接下来，研究人员使用先前在乳腺癌细胞中使用的siRNA诱导CDH11基因敲除，并测量了MDA-MB-231 K+通道过表达对细胞迁移和粘附的影响。结果表明，超极化细胞的2D迁移和三维侵袭是由钙粘蛋白-11和MAPK信号驱动的。

钙粘蛋白-11介导K+通道驱动的超极化迁移

为了确定RMP靶向乳腺癌细胞治疗转移性疾病的可行性，研究人员研究了K+通道阻断剂对细胞侵袭和转移的影响，并选择了四种已知阻断K+通道并与其他肿瘤抗癌作用相关的临床可用药物:胺碘酮、卡维地洛、丙咪嗪和硫利达嗪。经过筛选，胺碘酮凭借其巨大的去极化作用被选中用于后续实验。胺碘酮是一种III类抗心律失常药物，已知可阻断电压门控和内向整流钾通道，并已被证明可提高肝细胞癌患者的生存率。

实验中，MDA-MB-231细胞在两个浓度下的2D细胞迁移明显减少，MDA-MB-468细胞在10 M浓度下的迁移明显减少。有趣的是，胺碘酮也影响钙粘蛋白-11的表达水平。进一步的研究发现，用10 M胺碘酮处理的MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的增殖下降。在TNBC小鼠模型中，K+通道阻断剂胺碘酮可以从药理学角度靶向乳腺癌细胞的生物电状态，减少乳腺癌细胞的迁移和肺转移。

胺碘酮促进TNBC RMP的去极化并减少细胞迁移。

胺碘酮的抗癌作用可以通过对心脏适应症使用相同标准治疗水平的较低剂量来实现，从而避免了以前报道的非靶向毒性。离子通道阻滞剂，如胺碘酮，由于其普遍性和已知的安全性，为药物再利用提供了丰富的资源。不过，研究人员也表示，虽然高浓度的胺碘酮在体外对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞具有抗增殖作用是事实，但除了阻断外向钾通道外，胺碘酮还被报道在特定条件下阻断心肌细胞内的内向钠和钙电流，因此观察到的MDA-MB-231细胞去极化不能单独归因于钾通道的阻断。

综上所述，研究小组证实了TNBC细胞的超极化驱动迁移、侵袭和转移，这可以通过药物去极化RMP来靶向。这种超极化与基因表达的显著变化有关。揭示了RMP在促进肿瘤转移信号通路中的重要性，为乳腺癌转移确定了新的治疗靶点。

参考资料:

[1]《2020年全球癌症报告》，https://www.iarc.who.int/

[2]Payne SL，Ram P，Srinivasan DH，等.钾通道驱动的生物电信号调节三阴性乳腺癌的转移.EBioMedicine。2021年12月18日；75:103767.doi:10.1016/j . ebiom . 2021.103767 . Epub提前付印。PMID:34933180；PMCID: PMC8688589。

[3]中国抗癌学会乳腺癌专业委员会。中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范[J].中国肿瘤学，2021，31: 954-1040。doi:10.19401/j . CNKI . 1007-3639.2021 . 10 . 013。

来源:生物探索