过去五年是我国新医改以来政策调整最密集的时期，也是行业发展规则重塑的时期。包括带量采购在内的医保控费拉开了中国医改的序幕，临床试验隐含许可等审评审批制度改革推动了中国创新型医药产业的发展。
2021年6月19日，荣昌生物首席医疗官、SDIC创新药物健康首席科学家、原国家药物评价中心首席科学家何如意博士在首届BioChina中国生物医药创新高峰论坛上指出，除了医疗政策改革的推动，创新驱动的生物技术企业正在引领中国创新药物的研发，2016年以来中国新药IND申请量每年增长30%以上。
具体到临床批文激增背后的药物类型，何如意分享了11项创新药物技术的研发热点和投资机会等话题，并重点解读了免疫检查点抑制剂、蛋白激酶抑制剂、抗体偶联药物、双特异性抗体药物等几类产品。
何如意博士
免疫检查点抑制剂改善中国人药品可及性的新机会在哪里？说到免疫检查点抑制剂，最有代表性的药物是PD-1/PD-L1。目前全球共有12种PD-1/PD-L1药物获批上市，2020年全球市场规模约为290亿美元。PD-1/PD-L1是全球癌症领域最大的靶点通路和最高标杆，预计未来五年年增长率在20%以上。PD-1已成为广谱抗肿瘤药物，国内前四位实体瘤疾病均可使用抗PD-1治疗。临床发展侧重于四大适应症的高级一线联合治疗，小适应症可作为快速的市场准入渠道或适应症的差异化策略。中国抗PD-1治疗应用于近200万人，有效市场空超过400亿元。随着4种国产PD-1药物的上市及随后纳入医保，免疫治疗费用从个人几十万元降低到1万元左右，大大提高了普通人的药物可及性。除了大家熟悉的靶点PD-1/PD-L1和CTLA-4之外，针对T细胞的免疫调节药物还有哪些机会？何如意提到了LAG-3目标。与PD-1/PD-L1和CTLA-4相似，LAG-3可以负性调节T细胞的增殖、活化和稳态。阻断人CD4+细胞中的LAG-3可以促进细胞增殖，增加IL-2、IL-4、IFN-γ和TNFa的表达水平。此外，一些研究表明，LAG-3参与调节性T细胞的抑制作用。当处于肿瘤环境或慢性感染时，长期抗原刺激会导致LAG-3持续高表达，从而导致T细胞耗竭。因此，阻断LAG-3信号通路可以促进衰竭T细胞的恢复。蛋白激酶抑制剂具有更高的药物依从性，仍将是未来研发的主流。人类基因组中有518种蛋白激酶抑制剂，编码518种激酶。在过去的20年中，蛋白激酶已经成为疾病干预的最重要的靶点，约占制药公司RD资源的20-33%。研究人员已经分析了超过5000种蛋白激酶或蛋白激酶复合物晶体结构，这为进一步筛选和设计新的激酶小分子抑制剂提供了极大的便利。“首先，蛋白激酶抑制剂并不新鲜。它的研发始于20世纪50年代，直到2001年FDA在世界范围内批准了一种蛋白激酶抑制剂，即《垂死求生》电影中的伊马替尼。”何如意指出，“2019年销售额超过10亿美元的蛋白激酶抑制剂数量也超过了两位数。”截至2020年3月底，FDA已批准56种激酶抑制剂药物上市，集中在30多个靶点，其中EGFR、ABL、ALK、JAK和VEGFR是上市最多的药物，首个MET抑制剂于2020年3月获批。何如意表示，目前小分子药物的适应症多为癌症，还有一些自身免疫适应症，未来有扩大适应症的可能。同时，考虑到这些药物是口服的，使用方便，价格便宜，依从性高，特别是专利到期后，成本会大大降低，对患者和支付系统都非常友好，因此在很长一段时间内仍将是新药研发的重要组成部分。ADC药物改进的方向是迭代的。
针对双抗体的双免疫检查点；
靶向双抗体的双信号通路；
抗原双表位双抗体；
靶向免疫检查点和肿瘤抗原双抗体。
何如意指出，虽然双抗体的研发经历了40多年，但目前上市的药物屈指可数，现在已经成为MNC和中国药企的研发重点。目前针对单一适应症设计的双抗体药物更受市场认可，但也有针对不同适应症设计的双抗体药物。未来非肿瘤适应症的研发可能是企业的差异化竞争点。
除了以上四个方向，何如意还在大会上分享了CAR-T、溶瘤病毒、基因治疗、PROTAC、mRNA疫苗、记账药物、AI药物研发等新兴技术。在谈到CAR-T细胞疗法时，他重点介绍了以Tisagenlecleucel为代表的创新支付方式，并提到了商业模式创新的可行性。在谈到溶瘤病毒时，何如意认为，从全球RD趋势来看，溶瘤病毒已经进入“第三代”产品研发阶段，其中通过基因改造免疫激活肿瘤微环境是重要的发展方向，“第四代”产品经过剂型改造后有望与多种药物联用。何如意说，病毒载体的选择、构建、改造和生产，是通过引入正常基因来纠正基因缺陷和异常相关疾病的基因治疗的技术壁垒之一。鉴于PROTAC只需将目的蛋白靠近E3缺失连接酶即可降解底物蛋白的优势，可应用于转录因子等一些非药物靶标。有望实现低剂量、低毒性、高选择性、克服耐药性，这使得今年在美国PROTAC的投融资异常活跃。
