资料来源:瞪羚协会
作者:克里斯
近日，华东医药在工业微生物领域又迈出了一步，由杭州市拱墅区人民政府与浙江工业大学共建的全资子公司华东合成生物工业技术研究院举行了揭牌仪式。
三方研究院位于华东医疗生命科学产业园，由浙江工业大学郑玉国院士担任院长。以合成生物技术为基础，围绕营养与医药化工、医学与美学生物、生物材料和健康代糖四大领域，围绕智能生物制造开展技术创新研究和产业转化研究。
公开资料显示，浙江工业大学郑玉国院士是国内生物产业转化研究的顶尖专家。他不仅建立了以合成生物技术为核心的新型生物有机合成技术体系，还建立了20多条工业化生产线，授权了200多项发明专利。团队利用合成生物技术开发了多项生物新技术，开发的产品每年直接经济效益近百亿元。
这也意味着华东医药未来将有机会率先获得国内最先进的生物合成创新研究和转化，进一步向中上游延伸，巩固公司在工业微生物行业的技术壁垒。
合成生物学作为一门新兴的交叉学科，对细胞进行设计、改造甚至定向合成，从而“创造”新的生命系统，合成具有成本规模优势的产品。合成生物学以其更加经济和环保的突出特点，不仅在“生物经济发展第十四个五年计划”中被提及，而且将颠覆相当多的传统产业。预计到本世纪末，合成生物将广泛应用于占全球产量1/3以上的制造业，创造30万亿美元的价值。
在创新医学和医美双轮驱动的光环下，华东医药的工业微生物板块总是容易被人忽视，但如果我们仔细挖掘，就能感受到它的巨大价值。
01最低调的合成生物学之王:华东医药
以CXO、医疗器械研发等赛道为导向，“平台公司”总是受欢迎的。
合成生物学领域也不例外。从贝壳社统计的合成生物学赛道的融资数据可以看出，“搭建平台服务”的赛道玩家累计融资金额明显高于“提供工具服务”的企业玩家。
在合成生物学复杂庞大的赛道中，“平台”只是一个相对的概念，几乎不可能有一个平台做到深度和精准的方方面面。
相比中国，欧美的合成生物学更成熟，也更专业化。比如Amyris、Zymergen、银杏等明星平台公司，DNA合成会交给具体的技术团队，涵盖平台和产品。银杏比较特殊，是一个更纯粹的专注于菌株构建和转化的工程平台。
7月25日，银杏宣布收购Zymergen，作为业内排名前两位的合成生物公司。此次收购不仅仅是公司之间的合并整合，更代表了解决整个行业现存问题的一次大胆探索。
KGO是典型的合成生物学平台企业，总部位于美国波斯顿。它建立了一个合成生物学平台，包括两个主要部分:生物铸造和代码库。它将DNA与代码编程和软件工程相结合，在菌株构建通量和基因序列数据库方面处于国际领先水平。公司最大的特点就是专注于平台服务，不做产品。Zymergen的业务除平台外，还专注于下游产品的开发和生产。科技的融合必然带来新一轮的技术爆发，但银杏更看重的是Zymergen领先的产品制造能力。一直以来，合成生物学的选择及其规模化应用这两个关键节点，一直作为行业痛点吸引投资者的关注。这次收购意味着平台和产品被放在同样重要的位置，这一直是中国公司的优势。
目前国内的平台公司其实分为两类:一类是技术团队持有底盘细胞、菌种构建等核心技术的平台，另一类是团队持有一套系统化的方法论和工具包，通过这些方法可以实现不同菌种的转化，并进一步进行规模化生产和商业化。
毕竟合成生物学不是一个孤立的行业。其核心是对生化产业链进行“转型升级”。
完整的生化产业链有六个环节，包括基因工程、菌种培养、发酵工艺、分离纯化、修饰合成、开发应用。
抓住主要矛盾。合成生物学上游玩家的难点在于基因测序、合成、编辑的高效率和成本优化，生物制造商下游玩家的难点在于菌株构建、发酵扩增、开发和应用选择。
提到a股合成生物公司，市场首先想到的可能是凯赛生物和华恒生物。但实际上，华东医药是合成生物学最隐秘的赛道王者，公司有技术积累；;通过自孵化、投资并购、BD合作等体系的整合，RD能力覆盖了合成生物学“中下游生物制造工厂”的全流程，包括菌种构建、代谢调控、分离纯化、酶催化、合成修饰等微生物工程技术。，打造专业平台。
华东医药的核心竞争力体现在两个维度:菌种建设和发酵生产优势突出，联系紧密。
菌株构建和代谢调控是合成生物学的技术核心之一。从菌株构建到后期的规模化生产，会构建/规避大量的专利壁垒，所以先构建专利壁垒，经验丰富的公司会构建强大的竞争优势。
华东医药有40多年的微生物研发历史。截至目前，在该领域拥有80多项专利，拥有丰富的微生物研发经验。在上游菌株构建和代谢调控方面，华东医药有能力最快3个月完成目标菌株构建到商业化，未来将形成大量自己的专利和技术壁垒。
从实验室到大规模生产仍然是合成生物学面临的主要问题。大规模发酵的成败不仅与菌种建设密切相关，而且一个完整的发酵周期需要一个月，试错成本高。从这个角度来说，经验丰富、家族资源丰富的大厂无疑更有优势。
华东医药在发酵领域积累了近40年的技术经验。公司拥有浙江省最大的发酵单体车间和行业领先的微生物药物生产能力。同时，在过去，公司生产了许多工业微生物产品，如虫草菌粉、白令胶囊、环孢素、阿卡波糖、他克莫司等。，而且80%的原料药都得到了欧美认证，可见其具有竞争力的发酵水平。
与目前大量“想进入合成生物学轨道”的上市公司不同，华东制药在经验、团队、规模上都构建了成熟的生态系统。
2021年，华东医药工业微生物板块实现总收入4.18亿元，同比增长69.2%。公司成立了组织架构完整、独立运作的工业微生物事业部，配备了国内一流的工业微生物研发技术团队，其中RD人员363人，其中博士15人，占硕士和博士的21%。到目前为止，它拥有23项授权专利，59项正在审查的专利，以及100多个RD项目。
公司一季报显示，今年一季度其工业微生物板块营业收入增长99%。
02申请方向决定成败:华东选药眼光独到。
技术的领先和商业的成功并不一定等同，合成生物公司选择产品的能力尤为重要。
知名公司Zymergen曾经非常强调透明光学膜。该公司预计市场规模将超过10亿美元，但其主要下游应用产品折叠屏手机并不受消费者青睐。该公司不得不宣布该产品失败，其股价当天暴跌超过70%。
合成生物公司在产品选择方向上一般有几个发展思路:1)专注于大化工产品，用成本更好的绿色方法和生物合成路线替代；2)针对高成本的小众精细化学品，利用生物合成降低成本，激发品种空的潜在市场；3)剑是指附加值高的产品，如一些医药中间体、护肤品的成分等。
华东医药有自己独特的选择逻辑:公司看好小核酸、核苷类药物的发展前景，希望利用合成生物学在大健康、高分子材料等领域进一步发展。
2021年财报显示，华东医药行业微生物领域目前有45个RD项目，包括7个特殊功能化学品和药物原料药 amp；;23高端中间体，大健康；;医用原料12种，生物材料3种。同时，公司在华东地区拥有混大生物、混一生物三大微生物RD基地，在杭州祥符桥、钱塘新区、江苏九阳、麦吉健康、美华高科五大产业基地。
不难看出，美华高科 amp；;混大生物正在攻关的核苷类原料药是华东医药的核心遴选方向之一。
核苷和脱氧核苷是核糖核酸和脱氧核糖核酸的基本成分，是遗传基因的基础。并且核苷和脱氧核苷衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接作为药物使用，应用范围广泛。
目前市场上最知名的核苷原料应用模式是mRNA疫苗的制备，华东医药旗下混大生物已成为全球主要的mRNA药物修饰核苷生产企业，是公司工业微生物开发的核心技术基础和RD创新平台。
以核苷类药物为代表的基因和细胞治疗正在引领新一轮药物创新浪潮。修饰核苷可以广泛应用于寡核苷酸药物的生产，随着下游药物市场的爆发可以快速增长。根据Frosullivan的数据，2020年全球寡核苷酸药物市场为27亿美元，2025年将增长至109亿美元，年复合增长率为32.2%。
华东地区药物核苷原料药业务的市场潜力不容小觑。
另一个值得注意的产业化平台是玛吉健康，华东医药和安琪酵母的合资企业。麦吉健康是华东医药行业除医药外首个微生物产业化合作平台，基于华东医药行业微生物的技术；;产业化能力，结合安琪集团在保健食品、生物技术领域的发展规划和优势，未来将在健康营养原料、个人护理功能原料、化妆护理配件等多个领域进行探索。
目前，该平台已基本实现色素、调味剂、甜味剂和部分维生素的生产。公司的微生物发酵技术在氨基酸生产过程中得到充分应用。通过构建“工程菌”，有效减少氨基酸合成过程中产生的污染，降低氨基酸生产成本，提高合成效率。
玛吉的健康规划也很有见地。正如合成生物学之星Amyris以健康、香氛和清洁美容为三大业务支柱，其中健康业务主要是甜味剂品牌Purecane，清洁美容业务是角鲨烷技术支撑的护肤品牌Biossance。前方有巨人铺路，相信玛吉的健康不会在大方向上走岔路。
目前，玛姬健康已完成规划用地的征地工作，顺利开工建设，力争一期工程于2023年建成投入使用。安徽梅花高新技术产业基地已完成环评公示并开始试生产，重点推进核苷类系列产品、微生物半合成抗寄生虫药物等药物的产业化，成为公司工业微生物领域全新的产业化平台。
商业化能力是华东医药的强项，不妨充分相信公司的选品能力。
03工业微生物，华东创新医学，医美赋能魔法
行业微生物不仅仅是华东医药新的业务曲线，更大的化学反应在于赋能现有的创新医学和医美业务。
抗体偶联药物是华东地区创新药物的重要布局。华东制药先后投资全信生物、诺灵生物，控股道尔生物，与ADC领域的生物科技公司海德堡制药达成投资；;产品，形成华东制药独特的ADC全球RD生态系统，并计划在三年内建立和开发不少于10个创新ADC产品，积极推进注册临床研究。目前，华东制药已与美国免疫原公司(ImmunoGen，Inc .)合作开发了治疗卵巢癌的ADC药物Mirvetuximab。其生物制品许可申请于2022年5月被FDA受理，并被授予优先评价资格。
值得一提的是，海德堡制药拥有专有的ATAC技术平台，该平台使用一种具有知识产权的毒素α-鹅膏素作为有效载荷。ATAC技术平台及相关产品的独特之处在于，鹅膏蕈碱是全球唯一已知的RNA聚合酶ⅱ抑制剂，不仅对一般化疗和ADC药物靶向的快速分裂肿瘤细胞有杀伤作用，还能在静默期杀伤肿瘤细胞，从而有效防止肿瘤转移和复发。安全性方面，与常见ADC药物的疏水性毒素相比，鹅膏毒肽分子具有亲水性，可被肾脏快速清除，游离毒素的细胞毒性明显降低，还可降低肝毒性。此外，实验表明Del的肿瘤细胞对ATAC药物更加敏感，有望作为精准治疗的生物标志物，提高临床试验的成功概率。
ADC由抗体、接头和小分子毒素三个主要部分组成，结构比一般抗体更复杂。因此，ADC的生产涉及抗体、高活性毒素、偶联方法、纯化等一系列关键技术，技术难度大，工艺要求高。一方面企业难以自主研发生产，另一方面国内有能力承接ADC项目的cxo稀缺。
华东医药孵化的工业微生物资产混大生物是全球领先的mRNA药物修饰核苷生产企业，海外业务占比超过90%。拥有ADC药物毒素原料的全产品线，并能基于其在大规模生产和研发接头和毒素方面的优势，为ADC提供所需的接头和有效载荷。
此外，2021年9月，混大生物与CRO浩洋生物达成战略合作，浩洋生物为ADC领域的国内客户提供小规模工艺和样品制备CRO服务，并拥有ADC所需的GMP车间和质控分析平台，进一步丰富了混大生物生态圈在ADC CXO领域的服务能力。2022年5月，混大生物创立全资子公司杭州混易生物科技有限公司。据介绍，其具有优越的合成生物学技术水平，通过酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等高效工程菌株的基因构建和转化，可实现生物技术在制药工程、精细化学品、新型生物材料等领域的广泛应用。
因此，随着华东医药大量ADC流水线进入临床后期甚至商业化，混大生物的生态圈可以帮助相关药物的研发和生产。
合成技术对于医美板块的发展可能更有想象力空。
典型的例子就是Amyris的法呢烯底物平台，可以通过一步反应合成“角鲨烯”。角鲨烯又被称为“护肤油”。以前第一代角鲨烷是从鲨鱼肝中提取的，3000条鲨鱼只能提取1吨，不仅不环保，而且经济效益差。Amyris颠覆性的生产方法，让角鲨烯的市场放大了数倍，也让她在欧美的医美；;医疗保健市场占有一席之地；同时，Amyris凭借自己的技术平台开发了几种天然成分，慢慢向下游渗透，建立自己的美妆品牌。
目前，轻医美容正从“填充时代”向“再生时代”发展。无论是爱美客、圣博玛的童眼针，还是华东医药的少女针，可再生材料PLLA和PCL都在其中扮演着重要角色。用于医疗和美容填充的PLLA和PCL微球，在人体内完全吸收至少9个月后，可以达到持续刺激胶原蛋白生成的效果。PHA作为下一代材料，因其较慢的释放速率和较高的材料安全性而被市场所期待。目前PLA由于生产成本高，量产技术不成熟，需要进一步的技术攻关。如果能应用在医美领域，很可能是未来一系列填充材料的输赢。
从以上两个例子来看，启示显而易见。华东医美平台覆盖了丰富的产品管道，公司的工业微生物技术可以通过生产模式的变革和突破，降低相关生产成本，提高生产效率，从而达到优化公司整体盈利能力的效果。另一方面，通过医美；;工业两个板块的底层技术连接，在开发新产品的同时，对现有产品进行升级迭代，实现1+1 >；;2的化学反应。
结论:合成生物学的很多理念和技术目前看似遥不可及，但它确实代表了一种全新的生产方式，可以赋能生物工业生产的方方面面。
目前，华东医药行业微生物业务已构建了一套具有充分竞争力的软硬件体系，包括华东三大微生物RD基地，混大生物、混一生物，以及杭州祥符桥、钱塘新区、江苏九阳、麦吉健康、美华高科五大产业基地。软件能力包括80多项工业微生物专利和40多年的发酵经验和技术。目前所有RD项目累计超过100个，起点远高于一级市场的大量“合成生物学概念”项目。
合成生物学的“创造性”特征，注定要为华东医药插入第三条、第四条或第n条新的增长曲线，从前面的选择可以看出，这将带来化学反应的指数级增长。
华东制药在近期的投资者交流中表示:“公司预计未来工业微生物板块达到10亿以上的营收规模后，对整体业绩的支撑力度较大。”由此可见，华东医药对其在合成生物电路的领先布局和发展前景充满信心，其未来的增长潜力和对其他业务的化学反应将是华东医药下一阶段的秘密武器，必将给市场带来巨大的惊喜。
