文字:孙红军、杜洋、路童、黄菊秀、罗灿
小核酸药物的概念和作用机制
小核酸药物又称RNAi，是指长链双RNA被切割成siRNA，然后与蛋白质结合形成siRNA诱导的干扰复合物，RISC与互补mRNA结合降解靶基因mRNA，最终沉默特定基因的表达。小双链RNA可以特异性降解或抑制同源mRNA的表达，从而抑制或关闭特定基因的表达。只要知道某种疾病的致病基因，就可以针对该基因的mRNA设计小干扰RNA，抑制或阻断致病基因的表达，从而达到治疗疾病的目的。因此，RNA干扰现象是由与靶基因序列同源的双链RNA引起的广泛存在于生物体内的序列特异性基因转录后沉默的过程[1]。来源:瑞博官网。从理论上讲，RNAi技术可以治疗几乎所有的疾病，包括肿瘤、传染病、遗传性疾病等。还可广泛应用于农、林、牧、渔等领域，如种子培育、种子筛选、疾病治疗等。因此，RNAi技术受到学术界的广泛关注，是目前生命科学最热门的研究领域，也是未来最有前景的新药开发领域。
二小核酸药物的技术特点
小核酸药物的出现，使得主动设计针对沉默疾病基因的药物序列成为可能。与传统的以蛋白质为靶点的药物相比，以RNA为靶点的小核酸药物具有多重技术优势[2]。1)靶向特异性强。与人类疾病相关的致病蛋白仅占基因序列编码蛋白的10%-15%，约80%无法被常规小分子药物和生物大分子制剂靶向[3]。小核酸药物可以特异性作用于致病基因转录的mRNA，从疾病上游调控致病基因的表达，达到靶向目的，标本兼治，在人类重大疾病的治疗中显示出巨大潜力。
2)药物作用效率高。小核酸药物通过静脉注射和皮下注射给药，通过高效安全的给药系统到达靶组织，进入细胞开启特定基因的沉默。这种药物作用的过程是高效的，可以达到低剂量治疗疾病的效果。
3)药物具有长时间的作用。小核酸药物可在细胞内长时间作用，从而延长小核酸药物的给药周期，可几周甚至几个月给药一次，提高患者对治疗的依从性。
4)设计开发周期短。基因测序技术使小核酸药物的研发方向明确，摆脱了传统化学药物研发的大规模药物筛选过程，使药物设计占据主动，避免了研发的盲目性和偶然性，大大缩短了研发周期，加快了商业化进程。
5)简单的合成和制备。小核酸药物序列短，可化学合成，制备相对简单，易于保证合成的有效性和批间稳定性；
6)转型基础深厚。RNA干扰技术已经广泛应用，实验室研究方法和临床操作差别不大，实现从实验室到临床的转化相对容易。
7)适应症分布广泛。目前小核酸药物的研发适应症广泛，包括肿瘤、抗感染、自身免疫、代谢、眼科以及各种罕见病。
8)丰富的候选目标。从理论上讲，小核酸药物可以治疗任何由特定基因过度表达引起的疾病，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括许多传统药物无法做到的靶点，有望在没有药物的情况下攻克遗传病。
但小核酸在血液中不稳定，易被核酸酶降解，可能引发人体的免疫反应，不易穿过细胞膜进入细胞，在体内有很多副作用。小核酸药物研发的最大问题是避免小核酸药物快速降解，准确进入靶向细胞发挥治疗作用，同时最大程度避免对正常细胞的误伤。需要克服的几个关键问题是:1)如何避免进入血液后被迅速清除，延长半衰期；2)如何避免被核酸酶降解；3)如何提高组织通透性，靶向靶细胞，提高细胞摄取效率；4)如何有效实现内涵的逃逸。
三空在小核酸药物研究中的布局
在过去的20年里，siRNA药物发展的许多障碍都取得了很大的突破。目前，世界各地的研究人员对siRNA疗法的工作机制、特异性、稳定性、药性和递送有了全面的了解。围绕药物开发的技术已经达到了成熟阶段。在未来几年，基于RNAi的治疗将迅速增加。国际siRNA研究空发行siRNA研究种类繁多，症状适应和治疗领域越来越广泛。据统计，截至目前，全球共有48项相关研究，涵盖164个疾病领域，其中美国和欧洲的研发涵盖的疾病领域和类型较多，亚洲次之。如上图所示，下表详细列出了48项相关研究内容和适应疾病。
48项国际siRNA相关研究的分布四小核酸产业研究的前沿热点
siRNA研究的前沿热点主要集中在代谢性疾病、先天性遗传病、眼病、先天性错误、尿草酸盐过多、肾脏疾病、泌尿系统疾病等领域。特别是在几个先进的临床研究和治疗方法的不断进步中，siRNA计划在未来几年将会有很好的表现。表2显示了siRNA研究前沿涉及的领域。国际小核酸药物研究的前沿热点参考资料:
[1]张宏莉。RNA干扰的研究与应用[J].医学理论与实践，2018，:1753-1755。
[2]小核酸药物的大时代[EB/OL]。https://xueqiu.com/4396147139/121201077
[3]医药行业专项研究:小核酸[EB/OL]的高质量追踪分析。https://www . vzkoo . com/read/b 6 BF 92 b4a 316174 ee 99 def 63 ad 277 f . html
作者简介
中国科学院科技战略咨询研究所博士，中国高新区研究中心工业部部长。主要研究方向为国家高新区产业经济、创新创业。主持或参与国家高新区项目50余项，在核心期刊发表学术文章10余篇，出版专著一本。具有深厚的研究基础和丰富的项目经验。
杜阳毕业于乌克兰哈尔科夫国立科技大学，获材料科学硕士学位。主要研究领域为高新区未来产业战略发展、科技创新服务体系、区域创新体系研究。曾参与高新区“十四五”规划、科技发展规划等多项研究课题。
路童中国科学院自动化研究所毕业，控制工程硕士。主要研究领域为高新区发展战略研究、高新技术产业与区域创新发展研究。参与了国内多个高新区的“十四五”规划编制，对数十家地区和知名企业进行了深入调研，具有丰富的项目经验。
黄菊秀黄菊秀，毕业于内蒙古大学，化学工程硕士，主要从事国家高新区、创新创业、质量管理、标准化等方面的研究。
罗灿毕业于英国伦敦帝国理工学院，控制系统硕士。主要研究领域为高新区产业战略发展、科技创新服务体系、区域创新体系。参与高新区科技发展规划等多项研究课题。
