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序
与传统疫苗相比，纳米疫苗在淋巴结积聚、抗原组装和抗原呈递方面具有优势。由于各种免疫因子的有序组合，它们也具有病原体独特的仿生特征。除了传染病，纳米疫苗技术在癌症治疗方面也显示出巨大的潜力。癌症疫苗的最终目标是充分调动免疫系统识别肿瘤抗原和消灭肿瘤细胞的有效性，而纳米技术具有实现这一目标的必要特征。作为成分可定制、整合有序的肿瘤免疫治疗候选药物之一，纳米疫苗技术有可能成为更有效激活抗肿瘤免疫的策略和平台。
1.基于纳米材料的疫苗类型
近年来，人们探索了各种用于疫苗研发的纳米材料，包括脂质纳米粒、蛋白质纳米粒、聚合物纳米粒、无机纳米粒和仿生纳米粒。不同类型的纳米载体在体内具有不同的理化特性和行为，从而影响疫苗接种。
自组装蛋白质纳米粒子
天然纳米材料具有良好的生物相容性和生物降解性。几种由天然蛋白质制成的蛋白质纳米颗粒已被用于输送抗原。自组装蛋白质纳米颗粒是纳米疫苗的有前途的候选物。自组装蛋白质纳米颗粒的典型例子包括铁蛋白家族蛋白、丙酮酸脱氢酶和病毒样颗粒，在纳米疫苗的开发中显示出巨大的潜力。
VLP是由病毒蛋白组成的自组装复合体，被认为是一种安全高效的抗原递送平台。VLP具有良好的免疫学特性，因为它们是自身佐剂，并且可以根据病毒的大小和重复的表面几何形状进行免疫学鉴定。基于VLPs的疫苗已经成功上市，如抗人乳头瘤病毒的Cervarix和Gardasil以及抗肝炎病毒的Sci-B-Vac。
聚合物纳米粒子
聚合物纳米颗粒是具有大范围尺寸的胶体系统。聚合物纳米粒子具有较高的免疫原性和稳定性，能有效包裹和展示抗原。聚合物纳米颗粒可以通过吞噬作用或内吞作用提高APC摄取抗原的效率。
天然聚合物纳米材料和合成聚合物纳米材料都是开发纳米疫苗的有用工具。天然高分子纳米粒子具有良好的生物相容性、水溶性和低成本。与天然聚合物相比，合成聚合物纳米粒子通常具有更高的重现性，其分子量组成和降解速率更可控。
脂质纳米粒
脂质纳米粒是由两亲性磷脂分子自组装形成的纳米级脂质囊泡。LNPs是一种具有低毒性、高生物相容性和可控释放的核酸纳米载体。
LNP也是mRNA药物和疫苗的重要成分。LNP具有可控的大小、形状和电荷，这是可能影响免疫激活效果的重要性质。通过修饰LNPs可以获得最佳的免疫应答。作为一种纳米疫苗，LNPs可以实现多种抗原和佐剂的联合递送。此外，LNPs的膜表面可以展示抗原，增强了天然构象的表达。
LNPs在许多临床前和临床应用中显示出纳米疫苗发展的巨大潜力。除了新冠肺炎mRNA疫苗，许多其他LNP mRNA疫苗正在进行临床试验，以预防和治疗对人类健康的主要威胁，包括病毒感染、癌症和遗传疾病。
无机纳米材料
纳米医学常用的无机材料包括金属及其氧化物、非金属氧化物和无机盐。无机材料生物降解性低，结构稳定。许多无机纳米制剂具有固有的佐剂活性。然而，为了纳米疫苗的应用，有必要对无机纳米材料的物理化学性质进行改性，以改善其生物相容性。用于抗原递送的最广泛使用的无机材料包括金、铁和二氧化硅纳米颗粒。
仿生纳米材料
仿生纳米材料是多功能的，可以实现有效的靶向输送或与生物系统的有效相互作用。生物激发纳米粒子具有高度的生物相容性和独特的抗原性，可用于开发有效的疫苗制剂。
简单的仿生设计使用天然配体或肽，如RGD和CDX肽，来修饰纳米颗粒并增强结合，从而提高靶向性并实现高效递送。此外，分子印迹聚合物还可以用来模拟抗体，开发仿生纳米粒子。
在针对感染和癌症的纳米疫苗的设计中，出现了其他几种仿生策略。病毒体是一种脂质体单倍体纳米载体，利用了脂质体的概念，但其结构类似于去除了核衣壳的包膜病毒。病毒颗粒是一种新型的仿生纳米颗粒，用于开发抗病毒感染的纳米疫苗。外膜囊泡是来源于细菌的纳米囊泡，携带多种类似细菌外膜的蛋白质。由于其多抗原特性，OMV已成为天然抗菌疫苗。
2.提高纳米疫苗免疫应答的策略。
纳米材料的灵活设计赋予了纳米疫苗更好的特异性免疫应答，这主要得益于纳米药物独特的药物/抗原传递特性和纳米免疫调节作用。
靶向抗原递送至关键细胞和组织
纳米技术最有前途的应用领域之一是药物输送。至于疫苗接种，将抗原运送到免疫系统的正确位置也非常重要。不同于其他类型的精确细胞型药物递送，抗原疫苗递送过程涉及多种细胞类型的时间空相互作用，包括抗原呈递细胞、B细胞、各种T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。此外，上述相互作用往往发生在特定的组织或部位，这使得抗原传递更加复杂。因此，一些有前途的策略被用于设计纳米疫苗，如穿越生物屏障、淋巴结转运、抗原的控制释放、APC靶向、交叉呈递等。
例如，20–20-200纳米颗粒更容易被常见的APC，树突状细胞内化。基于亲和力，通过修饰靶向DC亚群的特异性配体，如C-型凝集素受体，可以实现将纳米颗粒靶向递送至DC。此外，还发现多价抗原结构可以增强抗原识别和激活另外的APCs和B细胞。
纳米疫苗的多价效应
证据表明，多价效应可以在自组装多肽纳米颗粒、多抗原结合纳米颗粒和其他多价组合中引发更强的体液和细胞免疫反应。令人鼓舞的是，纳米技术在操纵抗原密度和方向方面具有绝对优势，这为研究多价效应的潜在机制及其优化策略提供了良好的平台。
例如，已经发现含有多价HIV三聚体的脂质体可以增加针对靶抗原蛋白区域的抗体反应强度。进一步的研究表明，抗体反应可以通过编程特定的表位来形成。通过掩埋不需要的表位和暴露需要的表位，可以提高疫苗的特异性，从而降低对HIV三聚体的免疫显性非中和区的应答。
携带核酸在体内表达抗原
新冠肺炎疫苗的成功应用证明了mRNA疫苗的无限潜力。核酸疫苗的有效性主要依赖于DNA或RNA分子的传递，它们可以上调靶编码抗原的表达，并在靶免疫细胞中引发特异性强的免疫反应。
该DNA疫苗简单稳定，大规模生产成本低。然而，质粒DNA的低效率体内递送削弱了其有效性并限制了其进一步的临床前应用。相比之下，mRNA疫苗具有更显著的特点，如更好的抗原表达和更快的清除率，其中纳米技术发挥了重要作用。脂质是最常用的纳米材料，有助于保护mRNA免受降解和免疫识别。
原位触发肿瘤抗原释放
除了通过疫苗接种引入抗原外，它还可以在体内触发肿瘤抗原的释放。其机制之一是引发免疫原性细胞死亡，导致肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式和促炎因子的释放，从而触发适应性抗肿瘤免疫。
通过使用纳米药物的优异递送能力，ICD诱导剂的作用可以与其他免疫治疗剂协同增强，例如免疫检查点抑制剂、吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂和干扰素基因刺激蛋白激动剂，以对抗免疫抑制。因此，ICD诱导剂和免疫治疗剂的共递送是用纳米疫苗治疗实体肿瘤的有前途的设计策略。
免疫佐剂和其他免疫刺激策略
免疫佐剂是疫苗不可缺少的组成部分，在增强免疫系统对抗原的反应中起辅助作用。一些纳米材料具有促进细胞因子分泌和激活免疫信号通路的固有佐剂特性。此外，纳米材料具有光疗或产生活性氧的特性，还可以在癌症免疫治疗中诱导ICD效应。这些自佐剂纳米材料为纳米药物在疫苗中的应用提供了更多的可能性和潜力。
3.药物管理策略
目前大部分疫苗采用胃肠外途径，有创性，依从性有限。纳米技术的发展为疫苗途径提供了多种选择，包括术后、皮内/皮下、鼻内、吸入和口服给药，用于治疗感染性疾病和癌症。
术后药物治疗
目前，手术仍是实体肿瘤治疗的主要选择。然而，肿瘤复发仍然是一个挑战，肿瘤手术后药物输送和免疫治疗的纳米医学策略正在兴起。
例如，为了提高手术后T细胞免疫的效率，人们开发了一种水凝胶，其中载有热响应性姜黄素的聚合物纳米颗粒与抗原肽和CpG ODN组装在一起。这种策略可以诱导ICD，从而增强抗肿瘤免疫力。这种免疫治疗策略促进了CTL的浸润，抑制了局部复发和肺转移。在另一项研究中，设计了一种可植入的3D多孔支架，以从髓质系统中去除抑制性细胞，并用基于纳米凝胶的佐剂呈递整个肿瘤裂解物，以促进CTL。这种免疫小生境策略可以调节免疫抑制环境，防止术后肿瘤复发和转移。
皮内/皮下给药
皮内/皮下注射是DNA疫苗常见的免疫途径。皮肤的表皮和真皮都含有作为免疫靶标的常驻APC。由于皮肤无痛，皮内/皮下注射已广泛用于疫苗接种。
近年来，这种给药策略也被用于抗癌治疗。据报道，用与人EGFR 2表位结合的VLP进行皮下免疫可以诱导针对HER2阳性恶性肿瘤的特异性抗体滴度增加。此外，人们还开发了一种用于肿瘤和传染病疫苗接种的多功能微针系统。此外，透皮疫苗可用于局部和肿瘤内抗黑色素瘤免疫治疗。
鼻内给药
鼻腔给药是治疗呼吸道感染性疾病的重要途径。纳米疫苗鼻腔免疫有望主要通过影响感染的呼吸道来预防疾病，并可用于癌症治疗。
壳聚糖纳米粒是一种水溶性平台，可用于结核疫苗抗原的鼻腔给药。经鼻给药后，thioova与壳聚糖N-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯组合显示出高细胞摄取、深颈淋巴结转运效率和免疫反应。对于鼻内癌症纳米疫苗的递送，最近的一项研究开发了一种装载有多种OVA肽抗原的自组装纳米疫苗。纳米疫苗经鼻腔给药，可延长滞留时间，提高抗原摄取效率，从而增强抗原特异性免疫应答。
吸入给药
吸入也是一种很有前途的肺部传染病疫苗接种途径。合成纳米颗粒是吸入制剂的有效工具。具有油核和聚合物壳的聚合物纳米胶囊已经被开发用于咪喹莫特、TLR-7激动剂和融合抗原蛋白的肺部递送。接种这种聚合物纳米胶囊诱导了强烈的免疫反应。
此外，吸入还可用于癌症纳米疫苗，如肺转移。据报道，吸入VLPs可促进肿瘤内中性粒细胞的浸润，增加荷瘤小鼠细胞因子和趋化因子及巨噬细胞炎性蛋白1α的产生。这种纳米疫苗治疗显著降低了各种肿瘤类型的转移性肿瘤的负担。
口服
口服给药是一种非侵入性的给药方式，依从性好。口服疫苗是给药、免疫、安全和储存的最佳选择。
一些纳米载体已经被开发成口服结核病疫苗。脂质体包裹的DNA疫苗可以诱导有效的抗结核免疫应答。VLP还可用于携带HIV包膜cDNA，增强在胃环境中的稳定性。这种策略导致口服后肠抗原的浓度更高。
口服策略也可用于癌症疫苗。据报道，纳米乳剂具有很高的包封能力，可以联合递送黑色素瘤抗原、热休克蛋白和葡萄球菌毒素a，这种口服给药策略表现出相当于皮下免疫的免疫反应。
4.纳米疫苗技术的临床应用
纳米疫苗已经被开发出来治疗各种疾病。包括癌症和许多传染病，如艾滋病、疟疾和肺结核。目前很多纳米疫苗都在临床阶段。
传染病的预防和治疗
传染病疫苗的发展有一些相似之处，抗原递送仍然是疫苗接种的关键。自组装蛋白质纳米颗粒是抗原递送的有效手段。RTS，S是市场上第一个也是唯一一个疟疾疫苗。它使用VLP运送抗原。此外，VLP还被测试显示艾滋病病毒包膜蛋白，如V1V2环，并能在小鼠体内产生特异性IgG。
聚合物纳米材料因其合成的可行性、低免疫原性和高生物降解性而作为疫苗平台受到广泛关注。最近，HIV-1来源的gp140免疫原与3M-052一起被装载到PLGA纳米颗粒中，并在恒河猴中诱导了高频率和持续的HIV包膜特异性免疫应答。
无机纳米粒子和仿生纳米粒子也是开发抗感染纳米疫苗的有效平台。例如，HIV的gag p17可以通过与高甘露糖苷修饰的GNPs结合来增加CD8+T细胞的增殖。HIV-1 gp41亚单位研制的病毒疫苗能诱导产生强的抗HIV粘膜抗体。
抑制肿瘤复发和转移。
已经探索了各种纳米材料作为有效的肿瘤疫苗递送平台。VLPs已直接用于肿瘤相关抗原的递送，VLPs疫苗可与放疗、化疗或免疫治疗联合使用。为了充分激发抗肿瘤免疫反应，设计了一种模拟高密度脂蛋白的纳米圆盘，用于向淋巴器官输送抗原和佐剂。纳米盘治疗显示新的抗原特异性CTL的频率显著增加，在联合免疫检查点阻断治疗中肿瘤被消除。
传统的LNP也是提供肿瘤疫苗的有效平台。在最近的一项研究中，编码肿瘤抗原的mRNA被整合到阳离子C1 LNP中，该阳离子具有有效递送和呈递至树突细胞的佐剂特性。C1 mRNA纳米疫苗对肿瘤具有显著的预防和治疗作用。
5.观点
在过去的几十年中，纳米技术的快速发展为纳米药物和疫苗的发展奠定了基础。与传统疫苗相比，纳米疫苗利用了多种纳米颗粒，在给药效率、给药方案、给药途径、佐剂和疫苗接种效果等方面具有明显优势。除了纳米材料的设计，开发新的免疫原对实现理想的传染病预防性免疫应答具有重要意义。对于癌症纳米疫苗的开发，安全性、靶向性和疫苗完整性的有效级联对于治疗免疫反应至关重要。
关于纳米疫苗的安全性，免疫原性和毒性是两个主要问题。纳米颗粒可以在给药后激活宿主免疫反应。此外，纳米颗粒衍生物在生物降解后可能会引起意想不到的非特异性免疫反应。并且阳离子可电离纳米粒子可以通过增加促炎细胞因子的水平而具有免疫原性。纳米粒子的细胞毒性与纳米材料的种类和剂量密切相关。因此，选择可生物降解的成分来开发生物相容性更好的纳米疫苗是未来的发展方向。
目前，脂质体和脂质纳米粒在纳米疫苗的临床应用中占据主导地位，这表明纳米材料良好的生物相容性和生物安全性仍是下一代纳米疫苗竞争中不可忽视的指标。值得一提的是，具有不同潜在免疫机制的疾病将进一步促进纳米疫苗亚型的发展。纵观目前临床上正在研发的疫苗纳米技术，基于mRNA的纳米疫苗在癌症治疗和传染病预防方面有很大的前景。
许多问题，包括物理和化学性质，生物界面和质量控制，仍有待于纳米疫苗的成功临床转化。此外，还应考虑纳米疫苗的实施人群和成本效益；对于癌症纳米疫苗来说，患者特异性抗原是个性化疫苗面临的挑战。
综上所述，纳米疫苗技术在实验研究中已经显示出令人鼓舞的结果。纳米材料、免疫学、病毒学、肿瘤学和制药业的进一步努力，将共同推动纳米疫苗技术的临床转化和应用，最终惠及更多的感染性疾病和肿瘤患者。
参考资料:
1.新兴疫苗纳米技术:从防御感染到狙击癌症。制药学报B. 2022年1月4日
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