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岁末年初，总是回顾过去，展望未来的好时机。随着2021年接近尾声，我们也应该看看即将到来的2022年，看看明年有哪些主要的临床试验有望公布结果。近日，业内知名媒体猛生物科技盘点了明年值得关注的十大健康与临床试验。该列表指出，这些研究中的疗法有可能变得沉重。新的分子类型如CRISPR、RNAi、基因治疗等。正在不断开辟新的药物边界，预计将使全世界的患者受益。
阿尔茨海默病的新浪潮
2021年，阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm的获批，无疑为这一领域带来了大量的流量，也成为业界热议的焦点。自6月份获得批准以来，许多制药公司为了获得批准，也在推广各自的阿尔茨海默病治疗方法。
在这些疗法中，礼来公司开发的针对淀粉样β蛋白的单克隆抗体donanemab已经达到2期临床试验的主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展延迟了32%。2022年，我们有望看到多纳单布和阿杜海姆的头对头对比结果。在上周的投资者会议上，礼来公司宣布，它已经开始了多纳单抗的滚动申请，寻求FDA的加速批准。该公司还将进行一项确认的3期临床试验，以评估其预防阿尔茨海默病的效果。今年6月，它被FDA认定为突破性疗法。罗氏基因泰克研发的抗淀粉样β蛋白抗体疗法Gantenerumab目前正在进行三期临床试验，预计明年下半年可以获得临床数据。凶猛生物技术公司指出，这项试验的主要终点是认知能力，而不仅仅是淀粉样β蛋白的减少。一旦成功，意义重大。今年10月，美国FDA也已授予gantenerumab突破性疗法认证。
健和蔡威正在开发另一种新的老年痴呆症药物lecanemab，并向FDA提交了滚动上市申请。根据临床试验的设定，这种疗法也有望在2022年9月得到3期数据。今年6月，它也被认为是一种突破性的疗法。
CRISPR基因编辑的重要时刻
PR Therapeutics与Vertex合作开发的基因疗法CTX001，有望为患有输血依赖型β地中海贫血或严重镰状细胞贫血的患者带来改变。CTX001是正在研究中的self-CRISPR/Cas9基因编辑疗法。在体外，患者的造血干细胞被改造成在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白。胎儿血红蛋白是出生时自然存在的一种血红蛋白。用CTX001治疗可以改善患者的胎儿血红蛋白水平，从而缓解这两种疾病的症状。
今年6月，两家公司公布了22名患者的初步临床试验数据，并确定了这种疗法的潜力，使其成为这两种疾病的潜在一次性治愈方法。目前该试验1/2期临床试验已经招募完毕，正在等待后续结果。如果一切顺利，两家公司有望在2022年向FDA提交申请。对于CRISPR基因编辑技术来说，这可能成为又一个重大突破。
罕见病患者的希望
杜氏肌营养不良症是一种罕见的由基因突变引起的遗传病。因此，它已成为基因治疗的潜在靶点。今年1月，辉瑞公司宣布其针对杜氏肌营养不良症的基因治疗PF-06939926已完成第一期3期临床试验，这也是该疾病基因治疗的第一期3期临床试验。PF-06939926是一种正在研究中的静脉基因疗法。它将人肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白转基因加载到腺相关病毒9载体中，并以靶向方式将其递送到肌肉组织。辉瑞原计划在2022年底前获得临床试验的数据，但试验中的不良反应使问题复杂化。在激烈生物技术公司的报告中，提到了肌肉无力和心脏炎症等不良反应。昨天，辉瑞公司宣布，该疗法的另一项早期临床试验中有一名患者死亡，原因不明，这也为其进展增加了一些不确定性。
Sarepta Therapeutics和罗氏基因疗法SRP-9001是一种正在研究中的基因疗法，它将编码微肌营养不良蛋白的转基因传递到肌肉组织，促进肌肉产生微肌营养不良蛋白。今年10月，两家公司启动了全球临床试验，但预计明年不会有结果。相反，明年我们有望看到这种疗法中期的另一个数据来判断它的潜力。
骨关节炎的新突破？
骨关节炎影响着全球约3亿人的健康，也是老年人致残的最主要原因之一，但相应的治疗方法并不多。诺华带来的LNA043是经过修饰的ANGPTL3蛋白。关节内注射后，该疗法有望修复软骨损伤，直击骨关节炎的病因，因此有望成为首个预防关节退变的骨关节炎疗法。
目前，这种疗法正在进行2b期临床试验。在去年的投资者大会上，诺华也将其列入“高风险高回报”的管道中。今年9月获得FDA快速通道资质。明年年底前，诺华有望获得第一批数据。而完整的数据至少要等到2024年。
第一次口服抗凝剂
由美国强生公司和百时美施贵宝公司联合研发的Milvexian是新一代口服凝血因子夏抑制剂。在今年公布的2期临床试验中，与常用抗凝药相比，不仅显著降低了术后静脉血栓栓塞，而且不增加出血风险。这种疗法目前正在进行另一项中期临床试验，以评估其在预防中风或短暂性脑缺血发作患者再次中风方面的作用。该试验预计将于2022年上半年得出结果。这两个试验的综合结果将决定这种疗法是否可以进一步进入3期临床试验。
创新的慢性阻塞性肺疾病疗法
诺华公司推出的Icenticaftor是一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。作为世界上最重要的死亡原因之一，COPD的治疗相当困难，患者会出现气短、乏力等症状，极大地影响其生活质量。目前COPD的治疗包括支气管扩张剂和皮质类固醇，急需新的治疗方案。
Icenticaftor是一种口服CFTR增效剂，最初用于治疗囊性纤维化。囊性纤维化患者，CFTR蛋白会失去活性。在COPD中，CFTR蛋白也会因为吸烟等氧化应激而失去功能。出于这个原因，诺华也在评估这种疗法在慢性阻塞性肺病中的作用。
在概念验证研究中，与安慰剂相比，icenticaftor改善了患者的基线肺功能，但没有达到减少肺部感染的主要终点。诺华已经开始2b期临床试验，预计明年上半年出结果。首个呼吸道合胞病毒疫苗
2022年，我们有望见证首个呼吸道合胞病毒疫苗的诞生。在年轻人和老年人中，这种病毒容易引起严重感染和死亡。然而，针对这种病毒的疫苗的开发从来都不是一帆风顺的。但这一切都有望成为历史。
葛兰素史克、辉瑞、强生带来的呼吸道合胞病毒疫苗目前处于全力冲刺阶段。前两种疫苗使用重组蛋白亚单位技术，针对新生儿和老年人。第三个用的是腺病毒技术，主要针对成年人。今年，三种疫苗都在中期临床试验中取得了积极的结果，可以激发针对呼吸道合胞病毒的中和抗体。他们的3期临床试验结果也有望在2022年发表。
口服选择性雌激素受体降解剂
口服选择性雌激素受体降解剂有望成为一种全新的乳腺癌治疗方案，许多公司都在致力于该领域新药的研发。在本月早些时候的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Menarini和Radius宣布了选择性雌激素受体降解剂elacestrant的3期临床试验结果。在接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中，与标准治疗相比，elacestrant单药治疗可降低30%的疾病进展或死亡风险。在12个月时，elacestrant组的无病进展概率为22.3%，标准治疗组为9.4%。此外，罗氏的giredestrant、赛诺菲的amcenestrant和阿斯利康的camizestrant也在研发中。Giredestrant是一种潜在的“同类最佳”选择性雌激素受体降解剂。其作用机制独特，既能有效降解雌激素受体，又能在降解前抑制其功能，从而进一步提高疗效。其2期中期临床数据将于今年发布，明年将发布更完整的数据。据激烈生物技术公司称，amcenestrant和camizestrant预计将在今年年底和明年年初得到结果。
治疗肺动脉高压的新药
今年9月，默克宣布将斥资约115亿美元收购Acceleron Pharma。通过此次收购，默克公司将获得潜在的“一流”治疗药物sotatercept。这种治疗肺动脉高压的潜在疗法目前处于3期临床开发阶段，并且有可能成为治疗肺动脉高压的基础疗法。Sotatercept是一种潜在的“一流”类型的IIA激活素受体融合蛋白。它将ActRIIA经过修饰的胞外结构域与抗体的Fc端融合，可以阻断激活素与细胞膜上受体的结合，从而降低激活素介导的信号转导。被FDA认定为突破性疗法，也是第一个被认定为突破性疗法的肺动脉高压研究疗法。
2022年，其临床试验将迎来关键结果。业内分析认为，如果成功，将有望成为重磅炸弹药物。在2期临床试验中，它显示了良好的潜力。
RNAi疗法的未来
自从第一个RNAi疗法被批准以来，这一领域近年来取得了很大的进步和发展。RNAi领域的明星公司Alnylam与诺华合作，将降低胆固醇的RNAi疗法Leqvio带到了欧洲。这种疗法一年只需要注射两次就能见效。一次治疗远期效果也成为未来RNAi治疗的一个主要发展方向。
Zilebesiran是一种设计类似的RNAi疗法。它也治疗一种常见的疾病-高血压。高血压是心血管疾病的重要危险因素，许多高血压患者需要每天服药来缓解病情。齐来贝西兰是一种针对血管紧张素原mRNA表达的RNAi疗法。通过减少肝脏中血管紧张素原的产生，这种疗法可以降低血管紧张素的水平，从而实现持续和持久的血压降低。
它的二期临床试验于今年11月开始，预计明年年底得到结果。根据设计，这种疗法每年可以进行2到4次。
摘要
从这些值得关注的临床试验中，我们很容易看到一些趋势。首先，像CRISPR、RNAi和基因治疗等全新的分子类型正在发挥越来越重要的作用，有望成为未来创新疗法的中坚力量。其次，许多无药可治或急需创新治疗的疾病越来越受到重视，有望实现零的突破。最后，我们可以看到，无论是影响数亿人的常见病还是罕见病，明年都有可能取得良好进展，体现了医药行业造福人类健康的承诺。我们期待这些疗法在未来能够取得积极的效果，早日给更多的患者带来更多的希望！
参考资料:
[1]2022年12月从https://www . Fierce Biotech . com/special-report/Fierce-Biotech-s-top-10-data-readouts-2022检索到的2022年10大数据[2]在患者死亡后，辉瑞的一项杜氏基因治疗试验因高剂量AAV引起still cloud field关注而暂停，于2021年12月21日从https://endpts . com/One-of-pfizers-Duchenne-gene-therapy-trials-put-on-hold-in-wake-of-patient-death-as-high-dose-AAV-concerns-still-cloud-field/检索
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