1型糖尿病是胰岛内T细胞的特殊免疫损伤，导致胰岛素完全丧失，从而导致血糖升高。胰岛素替代是临床常用药物。虽然能抑制高血糖，但不能抑制其进展，预防其并发症。细胞治疗是基于T1DM的病理生理特点，其目的是通过替换或再生胰岛组织中的β细胞来维持和重塑体内的胰岛素，从而改善患者的病情和预后。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，由胰岛β细胞的特异性免疫损伤引起。细胞治疗是基于T1DM的病理生理特点，其目的是通过替换或再生胰岛组织中的β细胞来维持和重塑体内的胰岛素，从而改善患者的病情和预后。本文主要讨论近年来胰岛移植和多能干细胞在T1DM中的现状和发展趋势。
第一，胰岛移植和功能重建
胰岛移植可以恢复胰岛的功能。在埃德蒙顿的试验中，在接受T1DM年后，只有14%的患者能够分泌胰岛素。近年来，美国胰岛移植学会对免疫抑制剂、抗凝、抗血小板等进行了优化。，其脱垂率已达42%。有报道显示5年内胰岛素脱离发生率超过50%[1]。重建的内源性胰岛素对T1DM患者的血糖是稳定的、正常的和正常的。70%的患者在两年内仍维持正常的糖化血红素水平，没有出现低血糖[2]。美国糖尿病协会建议，经过严格的血糖管理，T1DM患者可能多次出现严重低血糖，或者进行肾移植，或者移植后血糖不能达到要求，可以选择胰岛移植。现在，这项技术已经被加拿大、英国和法国的一些地区采用。
胰岛移植是最有可能实现胰岛功能的一种疗法，需要继续努力，取得更大进展:1)胰岛的供给需求:目前文献报道胰岛移植量在8000 IE/kg以上，急需开发新技术克服胰岛供体的短缺。利用干细胞将胰岛转化为胰岛细胞是解决临床胰岛资源问题的重要任务。对胰岛的保护作用:胰岛在体外和体外都受到各种压力的影响。为了充分保留胰岛的功能，减少功能的出现，需要优化胰岛的提取和纯化技术，保证围手术期的代谢稳定，确定合适的供体位置，改进免疫抑制方法。免疫耐受的最佳诱导方案:安全高效的免疫抑制方案，既能抵抗胰岛免疫系统的免疫功能，又能降低胰岛的毒性。
第二，多能干细胞的诱导再生和胰岛功能的修复。
1.ESC胚胎干细胞:ESC来源于生殖细胞，可分化为内、中、外胚层。这是胰岛细胞增殖最可能的细胞。2006年，D' Amour等人[3]首次诱导人ESC体外培养胰岛素分泌细胞。此后，ESC的体外培养方法进一步完善，从7%逐渐提高到33%-50%。2周后出现类似于人胰岛的生物学效应，2周后出现葡萄糖依赖性胰岛素释放，8~12周后恢复到原来水平[4]。Melton的团队使用两阶段方法将胰岛中β细胞的分离和纯化提高到80%。然而，来源于ESC的β细胞在基因表达、微观结构和细胞内钙含量方面与胰岛细胞有很大不同。因此，有必要进一步研究胰岛组织中的重要调控分子，通过不同诱导剂和小分子量的组合，实现对ESC分化的精确控制。同时，如何合理调整人体激素的组成比例，使人体胰岛的解剖和生理模型能够得到更好的模拟，将成为未来的课题。
还有的在体外将ESC分化为胰腺，然后在体外诱导其发育为胰腺。与ESC诱导的B型B细胞相比，具有更高的体外分化率、更低的耗氧量和更高的存活率，但需要更长的分化发育时间[6]。前期实验表明，胰腺前体细胞植入小鼠体内2~3个月后可形成胰岛素样组织，可预防和治疗糖尿病的发生和发展。然而，15-45%的移植小鼠是畸形的。由于其具有很强的免疫原性和可能的肿瘤活性，美国ViaCyte公司开发了一种双膜状的袋状装置，可以将人胰岛的前体组织包埋在皮肤中保护人体目的是改善移植血管的血供，提高移植成活率。。后来开发的PEC-DirectTM在这个装置上增加了一个新的血管移植系统，
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2.诱导多能干细胞是一种类似于ESC的多能干细胞，其起源和伦理争论。近年来，通过化学修饰和非整合质粒转移技术可以有效降低iPSC细胞形成的风险。此外，由于iPSC可以来源于患者体内的任何一种组织，其显著优势在于可以通过诱导分化获得胰岛中的β细胞，从而减少移植器官的免疫排斥反应。研究表明，T1DM患者的重组iPSC具有与正常供体相同的生物学活性。将胰岛β细胞导入小鼠体内，可以防止胰岛损伤和血糖升高。然而，胰岛组织中iPSC诱导的β细胞是否具有良好的免疫和肿瘤形成机制需要进一步追踪。日本科学家首次将iPSC获得的色素上皮细胞用于临床试验，为人类黄斑变性提供了新的途径。
从以上结果可以看出，ESC和iPSC技术具有很好的开发应用价值，胰岛移植技术在未来将有很大的发展潜力，但仍需进一步的研究工作:1)免疫和自身免疫反应:ESC的胰岛前体细胞和β细胞具有一定的免疫原性；此外，自身iPSC的分化也会导致排斥反应的风险1.HSC造血干细胞:HSC是人体所有红细胞和免疫细胞的来源。具有巨大的再生潜力和多向性，临床上用于各种临床疾病和自身免疫性疾病。我们是世界上第一个开展同种异体骨髓自体骨髓干细胞移植的研究机构。2014年，三个研究机构对65名T1DM患者进行了平均48个月的随访。结果表明，AHST可以使59%的患者达到完全的临床疗效，并且他们平均12个月没有使用胰岛素。AHST的机制与AHST诱导的免疫抵抗和胰岛损伤的修复密切相关。目前尚缺乏对HSC胰岛特异性的研究。，其原因与自身抗原的遗传或遗传后变异及异常表达有关。此外，T1DM患者接受胰岛β细胞后也可能出现胰岛特异性免疫损伤。利用人白细胞抗体进行配型，优化诱导免疫耐受的方案，改进包被免疫隔离技术，为今后的研究奠定了基础。长期安全性:体内ESC和iPSC混合的不完全细胞可能是移植后肿瘤的可能诱因，而重编码和诱导分化也会增加复制突变。因此，发展安全可靠的基因重组和诱导技术，提高终末分化产物的纯度，完善细胞安全性检测和评估体系，隔离移植部位，是提高多能干细胞移植安全性的有效途径。
第三，利用多能干细胞改善免疫微循环对胰岛素的作用。
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HSC是T1DM首次用于T1DM患者。如果要在T1DM中广泛应用，需要解决以下问题:1)提高HSC的安全性:meta分析显示HSC的副作用占52%，且多涉及骨髓、消化道和免疫。目前绿脓杆菌已经感染死亡。近年来，一些试验采用了改良的非活髓切断术预处理方法，明显降低了不良反应的发生率，所有患者均在移植门诊接受治疗。因此，技术方案的优化和安全性的提高是为了促进药物的临床应用。识别患者适应证:以往文献表明，自体骨髓自体骨髓干细胞的治疗效果在不同程度上是不同的。年龄、病程、糖尿病酮症酸中毒史、胰岛的基线功能、胰岛自身抗体等。可能对治疗效果有一定影响。
2.MSC间充质干细胞:MSC于1991年从卡普兰的骨髓中分离并命名。此后，MSC被用于脐带血、脐带血、脂肪、羊水、牙髓等多种组织，并被广泛应用于多种疾病。《自然》杂志对MSC的多能性和精确定义提出了质疑。认为大多数间充质干细胞的分子结构并不一致，不同组织间的基因表达和细胞分化潜能也有很大差异。本文引起了学术界对MSC的发现和研究过程的反思，讨论了MSC在生物学功能上的同一性和同一性，讨论了MSC的临床应用和应用。
此前，国内外有许多关于MSC对非肥胖型糖尿病影响的报道，表明MSC可以预防、延缓甚至逆转其发展。大部分实验结果表明，MSC在体外不能被诱导成胰岛素分泌细胞，其机制与MSC的归巢、损伤修复和免疫调节特性密切相关。本研究表明，NOD糖尿病患者的MSC被注射到尾部，其在大鼠胰腺中的分布和滞留时间较长，表明MSC可能回到受损的胰岛。免疫机制的研究进一步证明MSC可以增加胰岛和外周血中调节性T淋巴细胞的数量，纠正炎症/炎症失衡，减轻胰腺炎症，提高胰岛素和胰岛素的作用。
基础实验使药物临床应用更上一层楼，临床试验已经批准了近15项T1DM临床试验。Carlsson等人一百年前，由于胰岛素的发明，T1DM从一种迅速致命的绝症变成了一种可控的慢性病。此后，由于对T1DM病情认识的加深，以及生物信息学和药物技术的快速发展，T1DM的治疗思路逐渐从单一的高血糖上升到稳定血糖达标和预防慢性并发症的水平。美国糖尿病协会2017年制定的T1DM临床分级标准，为T1DM的早期筛查、诊断和预防提供了有力支持。因此，需要根据T1DM的病理生理机制，针对不同个体、不同疾病发展制定相应的治疗方案。的研究结果表明，与传统胰岛素相比，纯自体MSC可以保存胰岛的残余组织。胡等在对T1DM的研究中，我们看到了两种主要T1DM疾病的主要发病机制，通过胰岛素受体的代谢和免疫调节作用，可以在T1DM的临床应用中发挥很大的作用。胰岛移植是人胰岛细胞的细胞水平再生，利用体外培养的ESC和iPSC进行胰岛移植，而HSC和MSC主要利用诱导免疫抵抗和免疫调节为胰岛细胞的存活创造有利条件。结合多种细胞治疗方法，或结合细胞治疗、降血糖、免疫抑制剂，可以在疗效机制上实现优势互补，从而提高疗效，抑制甚至逆转疾病的发展。对第一批T1DM患者进行单脐部MSC移植，胰岛功能较基础水平提高50%，明显高于对照组。三个病人停用了。我们的团队对17例酮症引起的T1DM患者进行了单次脐部MSC移植。在2年的随访中，53%的患者胰岛功能较基线增加了30%，但没有患者脱离胰岛素近10年来，T1DM取得了许多重大突破和令人振奋的成果，为T1DM的个体化、分阶段、精准化治疗开辟了新的途径。必须指出的是，胰岛移植目前只适用于部分T1DM患者，而干细胞技术还处于临床试验阶段，无法大规模应用。随着细胞治疗技术的不断完善，越来越多的证据证明了其有效性。因此，它将越来越多地用于T1DM的临床治疗。。根据之前的临床试验，我们扩大了干细胞的疗程，并将其应用于T1DM的首次临床试验。
从以上结果可以看出，临床试验中治疗效果存在较大差异，这与患者群体特征、MSC类型、治疗方案等因素有关。本文提出一种新的分子标记来更准确地定义MSC，特别是在遗传学、表观遗传学和生物学功能的基础上，进一步阐明MSC在遗传学、表观遗传学和生物学功能上的差异。基于不同组织来源间充质干细胞的生物异质性，开展基础和初步研究，寻找最佳的间充质干细胞类型，从而改善免疫微环境，促进细胞增殖。建立高质量、标准化的临床试验，适应证、移植细胞量、移植方式、治疗频率等。为进一步促进T1DM的临床推广和应用奠定了基础。
四、细胞疗法用于T1DM的精确治疗
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