硼捕获疗法是目前放射治疗领域的新出路，技术壁垒高，研发周期长。虽然进入者众多，也不乏国家队、上市公司等强势代表，但真正能把前沿科技转化为临床可用的医疗产品，却鲜有惠及广大患者的。
位于江宁高新区南京生命科技城的中博龙医疗，是中国第一家“吃螃蟹”的企业。从完成第一套加速器BNCT设备及配套硼药物的自主研发，到国内首个临床示范中心的建设，再到临床前动物实验的启动，中博龙医疗取得的一系列创新突破，不仅让中国的加速器BNCT行业从0到1发生了改变，也给广大肿瘤患者带来了新的希望。
那么，中博龙医疗是如何摆脱高科技壁垒的“硬骨头”，实现关键技术自主可控的呢？未来，中博龙医疗在临床推广方面有什么规划？为了让大家更加了解BNCT技术和产业的发展，我们特别邀请国际中子俘获治疗学会常务理事、中博龙医疗创始人兼首席科学家刘元浩教授，介绍BNCT系统开发要点和医疗应用的标准要求，分享BNCT国内发展现状，展望BNCT未来蓝图。
Q1:在大多数中国人眼里，BNCT仍然很陌生。这被称为继手术、传统放疗、抗癌药、免疫疗法之后的“第五疗法”。它是如何杀死癌细胞的，有什么独特的优势？
刘元浩教授:硼中子俘获治疗是一种经济高效、医院适用性强、可以弥补目前肿瘤治疗空的分子靶向精准治疗技术。其治疗原理是利用硼与中子的核反应杀死肿瘤细胞。
BNCT疗法的原理
在BNCT治疗中，首先将携带10B的靶向分子药物注射到人体内。药物被肿瘤细胞吸收后，会在中子束的照射下发生核裂变反应，释放出两个射程只有10微米左右、能量线密度很高的重离子，使肿瘤细胞DNA的双螺旋键断裂，导致肿瘤细胞不可修复的完全死亡，从而在细胞水平上实现对癌细胞的靶向杀伤，而不损伤正常组织。简单来说，硼就像“特洛伊木马”，利用癌细胞的特性，被癌细胞主动吸收，配合中子束，一举摧毁癌细胞。
与常规治疗相比，BNCT具有明显的优势。首先，在安全性方面，BNCT是医学和机械结合应用的创新医疗技术。从原理上讲，单次中子束的辐射剂量很低，对正常组织的损伤远低于常规放疗。而且单一硼载体的生物毒性很小，只在辐照时才起作用，作用范围相当于细胞直径。因此能更好地保护正常细胞，比传统放疗具有更高的治疗质量，避免了化疗、靶向治疗和免疫治疗的耐药问题。
其次，BNCT可以在正常细胞和肿瘤细胞之间产生较大的剂量梯度，使肿瘤局部的照射剂量达到治疗要求，而肿瘤周围正常组织和细胞的照射剂量由于明显低于肿瘤区域，可以得到保护。因此，BNCT在治疗大范围或界限不清的弥漫性或侵袭性恶性肿瘤、需要保持肢体或外观美观的复发性肿瘤、以及空腔器官肿瘤等方面具有特殊优势。
其次，BNCT释放的重离子会对DNA造成不可修复的损伤，可以更有效地抑制肿瘤复发，而且不受传统放疗氧浓度的影响。即使缺氧的细胞也有很好的治疗效果。另外，在临床实施过程中，不同于普通放疗和质子重离子治疗，往往需要10-30次的分次照射。BNCT只需要照射1-2次就能完成治疗。并且随着更多靶向性更强、治疗效果更好的中子俘获药物的出现，BNCT的适应症将大大扩展，有望覆盖所有实体肿瘤患者，发展潜力巨大。
Q2:通过文献，我们知道早在1936年，美国科学家就提出了BNCT的设想。在80多年的历史长河中，BNCT经历了哪些阶段，哪些因素阻碍了其临床发展？
刘元浩教授:BNCT技术是由美国科学家戈登首先提出的。1936年的罗彻。以标志性事件为分界线，BNCT的发展大致经历了初步探索、曲折前进和重新繁荣三个阶段。
1936-1990年为初步探索阶段，主要以BNCT理论和早期探索性实验为主。1951年2月15日，威廉·斯威特的团队在美国布鲁克海文国家实验室的石磨研究反应堆进行了世界上第一次BNCT的临床研究。招募的主要指征是GBM。由于当时中子源通量和穿透深度的限制，以及早期硼载体没有靶向选择性的明显缺陷，BNCT的研究进展缓慢。
1990-2010年是曲折的探索阶段。与早期的BNCT设施相比，20世纪90年代后反应堆中的中子束全部改为能量更高的“超热中子”或“超热中子混合”束，治疗深度明显提高，取得了良好的治疗效果。然而，由于核反应堆的不普及和全球反核热潮，BNCT在20世纪90年代崛起后再次遇冷。
从2010年开始，又是一个繁荣的阶段。随着日本、芬兰、俄国、阿根廷、以色列、意大利等国家纷纷启动加速器中子源计划，基于加速器的BNCT发展迅速。2020年3月，全球首台加速器BNCT设备和硼药物在日获批，BNCT在全球首次正式进入临床应用，开启发展新篇章。
纵观BNCT发展史，可以发现早期的BNCT技术依赖核反应堆作为中子源，受限于高昂的建造和维护成本、严格的核安全监管程序和庞大的体积，难以在医院普及，也未能创造出有利于临床研究的环境。因此，BNCT在2010年之前的发展非常有限。2010年以来，随着强流质子加速器技术的发展和新型靶向硼药物的研发，BNCT得到了爆发式发展，有望成为恶性肿瘤的一线治疗药物。
Q3:通过介绍，可以看出加速器中子源是BNCT未来发展的主流方向。你在加速器BNCT领域很有经验。请给我们科普下加速器BNCT设备的主要组成、分类和工作原理？
刘元浩教授:加速器中子源利用质子束等具有一定能量的带电粒子束轰击靶材料产生中子。与反应堆中子源相比，其原理和结构相对简单，具有安装简单、运行维护费用低、占地面积小、安全稳定等优点。，适合医院建设和推广。目前，基于加速器的中子源已成为BNCT工业的主流趋势。根据加速器类型的不同，基于加速器的中子源可分为三类，即基于射频直线加速器、回旋加速器和高压加速器的中子源。
Q4:我们注意到，自2020年BNCT在日本上市申请以来，国内BNCT赛道持续火热，众多企业涌入。宣传口号虽然响亮，但突破很少。你认为加速器BNCT设备研制的关键技术和难点是什么？加速器BNCT装置作为一种大型医疗设备，走向医疗使用真正需要满足哪些要求和技术指标？
刘元浩教授:自2012年日本京都大学和住友重工首次使用基于30MeV回旋加速器的中子源进行BNCT以来，基于加速器的BNCT迎来了蓬勃发展。在短短10年间，中国、日本、南韩、以色列、俄国、义大利、芬兰、英国、阿根廷和其他国家都投资发展AB-BNCT设施。但由于技术门槛极高，目前只有日本住友重工、日本CICS、美国NTI和中博龙医疗进入了AB-BNCT成套系统的产业化阶段。
电子直线加速器BNCT设备是大型三类现役医疗设备，其安全性、有效性和可靠性必须得到充分保证。因此，根据目前的临床实践，电子直线加速器BNCT设备必须由至少11个单元组成，包括质子加速器、束流控制系统、靶站和靶更换系统、中子束整形系统、剂量监测系统、患者定位系统、辐照控制系统、区域监测系统和安全联锁系统、设施屏蔽和保护器、QC/QA系统和治疗计划系统。此外，这些硬件和软件必须符合ISO-13485和相关的IEC要求，同时满足NMPA对三种类型的有源器件的相关规定。
加速器BNCT设备的组成
Q5:如你所说，加速器BNCT系统设备非常复杂，涉及专业领域多，综合技术难度高。中博龙医疗是如何克服重重困难，完成第一套设备研发的？有什么经验可以和业界分享？
刘元浩教授:创新和雄心是我们成功的关键。这主要体现在人才和平台上。自成立以来，中博龙医疗始终坚持人才发展战略。在江宁高新区的大力支持下，中博龙医疗组建了一支技术能力强、专业知识高的研发团队，涵盖核物理工程、生物技术、药学、临床医学等多个领域。这是中国硼医学发展的基石。
此外，BNCT是日本、欧美发达国家新兴的前沿癌症治疗方法，涉及多种技术。仅仅依靠某一项技术创新来抵御跨国巨头对中国市场的进攻是不现实的。因此，中博龙医疗在坚持人才战略的同时，积极构建创新矩阵，实现发展战略、核心技术、解决方案、质量控制体系的全方位创新。
具体来说，在产品线布局上，中博龙医疗不仅做BNCT硬件设备或单一品类的产品，而且在整个创新架构上实现了BNCT的全覆盖，这也使得中博龙医疗成为全球唯一能够提供“一体化诊疗药物+高端放疗设备+云治疗系统+设施规划设计”完整BNCT解决方案的企业，开创并引领了国内新的行业。此外，中博龙医疗坚持自主研发核心技术，而不是满足于过时的技术，以免被国外巨头扼杀。目前，中国硼医已在全球申请专利700余项，专利布局长期位居世界第一，构筑起深厚的技术保护墙。同时，团队的多项技术创新得到了国际原子能机构专家的认可，成为BNCT国际标准的重要参考。
此外，中博龙医疗搭建了“产学研医”协同创新平台，实现创新价值链联动。这个“产学研医”协同创新网络包括以南京航空航天大学[/k0/]、中国药科大学、意大利国家核物理研究所、帕维亚大学、京都大学为代表的科研机构和高等院校，以及以北京协和医院、浙江大学第二附属医院、厦门宏爱医院、上海交通大学附属仁济医院为代表的知名医院。
依托这一创新平台，中硼医疗股份有限公司积极配合国家重大项目，不断推动BNCT科研创新和技术升级。目前承担了科技部“数字化医疗设备研发”、“中意国际科技创新合作”等多项国家重点科研项目。自主研发的新一代BNCT技术处于国际领先水平。
创新和高要求意味着更长的RD周期，但我们的进展非常快。这是我们项目组夜以继日努力的结果。我们是一个创业团队，虽然很累，但对未来充满了想象。
问:作为二元治疗技术，除了设备系统，我们知道BNCT技术的实施离不开硼药物的应用。我们知道，2021年，中博龙医疗成立了全资子公司中博龙生物。请介绍一下中博隆在药物方面的发展和投入情况。中博龙是如何考虑和布局在BNCT领域的发展和战略定位的？
刘元浩教授:如前所述，BNCT是硼药和中子照射相结合的二元治疗方法，其中硼药是BNCT实现对癌细胞精确打击的核心，也是未来扩大BNCT适应证的关键。在全球范围内，只有日本等少数国家实现了BPA产业化。长期以来，中国未能实现双酚a的制备和生产。
因此，中国硼医自成立以来，就确立了“药机合一”的双轮驱动战略，积极研发具有自主知识产权的AB-BNCT系统和BPA合成工艺及技术，成功研发了国产BNCT硼医的改进型BPA。新的合成工艺大大提高了合成效率和成本控制。2017年以来，ZP001-BPA由战略合作伙伴东城制药在中国医学科学院药物研究所雷平生研究员的指导下研发，完成了原料药和制剂的中试生产和药学研究。
2021年，中博龙医疗在硼药管道运营多年后，独立拆分生物医药团队成立中博龙生物医药有限公司，形成了以中博龙医疗为主体，医药、机械并举的发展新格局。
作为中国硼医学发展战略的重要一极，中国硼生物坚持原创研究，专注于BNCT含硼药物的研发和临床转化。目前已布局多项创新药物研发管道，新药研发覆盖多个实体肿瘤领域。此外，基于国内首个AB-BNCT临床应用示范项目，以及母公司中博龙医疗在医学物理、放射生物学、剂量检测、临床实践等方面的经验积累和技术优势，中博龙生物建立了中子俘获治疗药物评价中心，旨在打造国内新BNCT药物转化试点示范，推动新型含硼靶向药物及其他中子俘获剂的临床转化，为BNCT适应症拓展和产业发展提供公共服务平台支持。
Q7:第一套设备安装后，系统验证和临床转化是BNCT能否应用的关键。中博龙医疗是如何规划开展临床实践的？目前进展如何，有哪些困难，还要多久才能获批上市？
刘元浩教授:自去年8月厦门中心加速器BNCT装置成功放行以来，我们一直在积极开展医机结合的临床前评估实验，并完成了多批动物辐照实验。预计今年，我们的设备可以调试，以满足主要设计指标，并实现全功率稳定运行。同时，我们希望在今年第四季度开展首次人体临床研究，并在此基础上，在2023年开展注册人体临床试验，全速推进BNCT的上市和应用。
厦门BNCT中心
Q8:新时代，中国高铁加速前行，实现了从“追赶者”到“引领者”的角色转换，成为代表中国形象的“亮丽名片”。目前，在医疗新技术层面，以中国硼医为代表的中国BNCT创新力量与国际竞争对手几乎处于同一起跑线。那么，五到十年后，BNCT有没有可能成为新的出口名片呢？
刘元浩教授:在去年底中国化学会第三届全国硼化学大会上，陈和生院士明确表示，在BNCT这个新的轨道上，我们与国外几乎站在同一起跑线上。除厦门BNCT中心外，东莞、莆田、海南等地也在积极规划建设BNCT设施。据估计，在未来5-6年内，中国将有超过10家BNCT工厂。届时，中国也将成为BNCT原创技术的发源地和科技创新高地，向世界输出BNCT的产品和技术。相信在不久的将来，BNCT一定会成为中国高端制造业走向世界的又一张“金名片”。
