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序
目前，许多肿瘤领域的临床终点已用于寻求监管批准，包括总生存期、无进展生存期和客观缓解率。再加上五年生存期、一年生存期、完全缓解和缓解持续时间，这些都是传统上用于肿瘤临床试验的终点，被认为具有确定的价值。
基于OS益处批准的产品包括用于结直肠癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS益处批准的治疗方法包括用于转移性非小细胞肺癌的ramucirumab和ripretinib用于胃肠道间质瘤；基于ORR的批准包括用于转移性三阴性乳腺癌的sacituzumab和用于非小细胞肺癌的selpercatinib。
近年来，随着科学技术的进步，新药在缩小肿瘤体积和延缓肿瘤生长方面取得了显著进展，这使得它们倾向于使用更进化的替代终点来支持传统和加速的肿瘤药物审批。对2016-2020年结直肠癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌临床试验的传统和替代终点的分析表明，最常见的替代终点是病理完全缓解、复发率、无病生存期、实体瘤的无事件生存期和疾病控制率、多发性骨髓瘤的微小残留病变。两个最广泛使用的替代终点，DCR和RR，主要用于转移性疾病的一线和二线治疗，而pCR和DFS是佐剂/新佐剂研究中最常用的主要终点。
尽管不断发展的临床终点已经得到监管机构的批准，但支付者之间仍然存在冲突的意见。基于替代终点，阿帕谷胺已被批准，但HTA的评估显示，付款人对这种替代终点的接受度有限。Pembrolizumab以pCR数据为主要终点，但当OS和EFS数据不成熟时，FDA癌症药物咨询委员会一致决定推迟FDA批准pembrolizumab用于这些适应症。
当强有力的研究数据表明这些变化可以预测临床结果时，替代终点可能是最有用的。它使所有利益相关者能够有效地评估药物的益处，同时确保需要药物的患者得到快速治疗。应持续监测这些终点，以了解它们在治疗中是如何演变的，并在适当的时候，考虑新演变的替代终点，以便快速批准药物。
肿瘤学临床终点的定义
癌症护理的显著进步来自于预防、早期发现、药物治疗和其他治疗方法的进步。为了衡量这些改善，肿瘤学领域的临床试验可以选择一些不同的主要和/或次要终点来衡量治疗的益处。传统上，“黄金标准”是中位总生存期，越来越多的人也接受其他传统使用的终点，包括PFS和ORR。随着个体生命和生存时间的延长，药物可能无法改善这些常用的终点。传统的终点往往需要大量的样本和长时间的评估，这可能会扼杀创新，限制新疗法的可用性。所以在目前传统终点受限的情况下，可能需要转向其他终点来衡量收益。
传统的FDA批准肿瘤治疗需要良好控制的临床试验来证明其有效性和安全性，而加速批准也需要大量基于替代终点的安全性和有效性的证据。尽管加速批准允许更多地使用不断发展的替代终点来更早地获得治疗，但必须证明该产品优于现有的治疗方法，并且申办者必须完成上市后试验以确认有意义的临床益处。
替代终点趋势
在监管机构批准的最常用的终点中，包括生存时间的终点是证明临床益处的黄金标准。然而，生存分析需要大量的样本，并且可能需要数年的长期随访来测量中位总体生存。有效的进展后治疗也可能混淆或降低存活率。这种局限性是在肿瘤领域临床使用替代终点的主要动机。基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据，替代终点有望预测临床益处。此外，替代终点的使用已广泛用于临床试验。在1992年至2019年期间，FDA根据替代终点为132种药物颁发了194种独特的肿瘤药物授权。
欧盟市场主管部门也出现了使用替代终点的类似趋势。临床试验中最常报告的终点是OS、PFS和ORR。在所有应用中，OS、PFS和ORR分别占MAA主要终点的34%、49%和22%，次要终点的60%、44%和66%。值得注意的是，作为所有肿瘤适应症主要终点的累积OS显著下降，而作为次要终点的OS比率增加，尤其是血液学适应症。
上述数据表明，在美国和欧盟，替代终点越来越多地用于评估癌症治疗。然而，这些替代终点并非没有缺点，例如OS的次优阳性预测值，这导致一些国家支付者的怀疑。
临床终点的优点和缺点
FPS通常被用作常规和加速/有条件批准的替代终点，只需要有限数量的患者和较短的随访期。ORR也可以作为替代终点，临床获益可以在比生存时间更短的时间内衡量。
长期ORR有益于患者，因为它意味着对治疗的长期反应，但它也可能导致一些独特的监管问题，例如:
1.前所未有的高ORR和响应持续时间如何适应当前的审批模式？
2.什么时候对照组的随机试验没有必要，什么时候需要进一步跟进现实世界的证据？
此外，不同研究中ORR/CR和FPS/OS之间的相关强度差异很大，因此很难确定一致的模式。使用替代终点要求支付者推断和估计对患者的实际益处，这导致了经济价值的不确定性。更复杂的是，替代终点可能不会提供与产品综合效益风险预测的最终结果相同的结果。吉非替尼证明了这个问题。这项技术最初被许可用于非小细胞肺癌，但后来发现对总体生存率没有益处，随后许可受到限制。这样的例子降低了德国支付者的信心，即替代终点可以提供重要的结论。
肿瘤替代终点的评估
在正在进行的临床试验中，25个发展终点被确定为II期和III期的主要终点。病理完全缓解率、复发率、无病生存率、无事件生存率和疾病控制率是2016-2020年临床试验中最常见的主要替代终点。残留病变是多发性骨髓瘤最常见的主要终点。
此外，在51个肿瘤适应症的II期和III期试验中，33个替代终点被确定为次要终点。疾病控制率、缓解时间、无病生存期、复发率和病理完全缓解是2016年至2020年临床试验中最常见的次要终点。残留病变也是多发性骨髓瘤最常见的次要终点。
从2016年到2020年，在超过5%的特定适应症的临床试验中，选择了17个备选终点作为主要终点或次要终点。疾病控制率和复发率分别用于25和23个适应症的临床试验终点。
前9个备选终点中，2016-2020年临床试验年发生率如下。与2016年相比，2020年临床试验中微小残留病、无病生存期、病理完全缓解率和疾病控制率的年使用量增幅最大。
完全病理反应和无病生存期是辅助/新辅助治疗中最常用的替代终点，作为主要和次要终点。
在晚期癌症的临床试验中，疾病控制率、复发率和反应时间是最常用的主要和次要终点。
当辅助/新辅助治疗的预后良好且生存数据不成熟时，DFS被认为是合适的治疗替代终点。PCR是另一个发展中的终点，适用于术前辅助/新辅助治疗或化疗，而DCR可能是PFS和不成熟OS数据的合适支持替代终点，用于有转移体征和良好预后的治疗。
替代品的未来应用
当可靠的验证研究表明特定替代终点的变化可以预测生存结果的变化时，这种替代终点是最有用的。随着这些替代终点的不断发展，正确的设计和应用对于未来药物的批准将非常重要。
在肿瘤学领域的临床试验中，应持续监测这些不断发展的替代终点，进一步的试验和研究需要表明替代终点和长期生存之间的明确关系，以便各方都能接受。行业、监管机构和支付者需要继续思考如何在正确的时间为正确的患者提供最好的服务。从一个新的角度来看待这些替代终点可以让所有利益相关者有效地评估药物的益处，同时确保可以迅速向需要治疗的患者提供治疗。
参考资料:
不断发展的肿瘤学终点:肿瘤学结果的新地平线。2021 IQVIA
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