来源:新浪科技
新浪新闻北京时间2月23日消息，日前，《自然》杂志近日列出了2022年将对科学领域产生重大影响的七大重要科学技术，包括:
1.完整基因组
2019年，美国加州圣克鲁斯的基因组学研究员卡伦·米加(Karen Miga)和马里兰州贝塞斯达的美国国家人类基因组研究所研究员亚当·菲利普(adam philip)启动了“端粒到端粒”的联合研究项目。当时，世界上大约十分之一的人类基因组尚未测序。但是，现在这个数据已经降到了零。2021年5月，这个联合研究项目声称发现了首个端粒到端粒的人类基因组序列，利用人类一致基因组序列图谱GRCh38添加了近2亿个新碱基对，为人类基因组计划写下了最后一章。
2013年首次发表的GRCh38基因组序列图是一个很有价值的研究工具。它是绘制基因序列读数的“脚手架”，但也有很多漏洞。主要问题是，虽然基因序列读数准确，但它们太短，无法清晰地绘制出高度重复的基因组序列，包括:覆盖染色体末端的端粒和在细胞分裂过程中协调新复制DNA分裂的着丝粒。
长阅读测序技术已被证明是一项改变游戏规则的技术。这项技术由美国太平洋生物科学公司和英国牛津纳米孔技术公司联合开发。它可以在一次基因序列读取中测序数万到数十亿个碱基对，但至少在测序初期，它并不是没有错误的。2020年，T2T项目的研究人员重建了他们的第二和第三条个体染色体——X和8。不过，太平洋生物科学公司的测序工作已经取得了很大进展。T2T科学家可以检测长重复序列的细微变化。这些微妙的“指纹”使长而重复的染色体片段更容易处理，基因组的其余部分很快得到排列。牛津纳米孔技术公司还捕获了许多调节基因表达的DNA修饰，并且
测序的T2T基因组来自包含两组相同染色体的细胞株。在正常的二倍体人类基因组中，每条染色体都有两个版本。目前，研究人员正在研究“阶段策略”，并可以自信地将每个序列分配给合适的染色体拷贝。
T2Project的主要研究人员之一、纽约洛克菲勒大学的遗传学家埃里希·贾维斯(Erich Jarvis)说，“我们的目标是掌握人类等位基因平均97%的多样性。我认为，在未来10年内，我们可以将端粒测序作为常规操作。同时，我们希望利用完整的基因组组装能力，提供地球上每一种脊椎动物的完整基因组序列。”
2.分析蛋白质的结构
以前，研究人员很难测量蛋白质的结构和功能。在过去的两年里，科学实验和计算领域取得的进展使研究人员能够以前所未有的速度和分辨率分析蛋白质的结构。DeepMind的子公司Alphabet开发的AlphaFold2结构预测算法基于“深度学习”策略，可以计算氨基酸序列折叠蛋白质的结构。自2021年7月发布以来，该算法已应用于蛋白质组学，确定了人类和20种模式生物中表达的所有蛋白质结构，在Swiss-Prot数据库中有近44万个蛋白质结构，大大增加了高可靠性蛋白质的数量。
同时，低温电子显微镜的技术改进使研究人员能够通过实验方法解决最具挑战性的蛋白质和复合物。低温电子显微镜使用电子束扫描快速冷冻的分子，生成多个方向的蛋白质图像，然后通过计算重新组装成蛋白质3D结构。2020年，低温电子显微镜硬件和软件的改进，使研究团队能够生成分辨率小于1.5埃的水平分析蛋白质结构，并捕捉到单个原子的位置。纽约结构生物学中心西蒙斯电子显微镜中心副主任布里奇特·卡拉格(Bridget Carragher)说，“我们之前已经深入讨论过‘原子分辨率’这个术语，但它只是接近原子。目前，我们的实验已经证实，获得原子级分辨率来分析蛋白质结构是可行的。”
还有一种相关的方法，就是低温电子断层扫描，可以捕捉到冷冻细胞切片的天然蛋白质特征，但是利用这种技术分析复杂拥挤的图像还是有一定难度的。卡拉格说，“有必要采用机器学习世界的先进算法。我相信未来我们可以解决棘手的科学问题。”
3.量子模拟
在一定条件下，原子可以被诱导到直径为1微米或更大的高激发态。目前，物理学家已经证实，通过这种数百个原子阵列的可控激发，可以解决一些具有挑战性的物理问题，实现传统计算机的“极限升级”。
计算机以量子比特的形式管理数据，利用“量子纠缠”的物理现象耦合数据。量子位在一定距离内可以相互影响，这些量子位可以大大提高计算能力。目前已经有几个研究团队成功地使用单个离子作为离子势，但是这些离子的电荷很难在高密度下聚集。物理学家正在探索另一种方法，包括法国国家科学研究中心的安东尼·布罗维和哈佛大学的米哈伊尔·卢金。他们使用光镊将不带电的原子精确定位在紧密排列的2D和3D阵列中，然后使用激光将这些粒子制成大直径的“里德伯原子”，这些原子与它们相邻的粒子纠缠在一起。
韩国先进科学技术研究所的物理学家Jaaewook Ahn表示，里德伯原子系统是独立可控的，它们的相互作用可以打开和关闭，这反过来又赋予了可编程性。量子模拟技术在短短几年内取得了很大的突破。技术进步提高了里德伯原子阵列的稳定性和性能，从几十个量子比特迅速扩展到几百个。据悉，量子模拟领域的先驱已经成立了一家公司，正在开发实验室用的里德伯原子阵列系统。Borowy估计，这种先进的量子模拟器可以在一两年内投入商业应用，但这项工作也可能为量子计算机更广泛的应用铺平道路，包括经济学、物流和数字加密。
4.精确的基因操作
虽然CRISPR–Cas9技术具有强大的基因组编辑能力，但灭活基因比实现基因修复更容易，因为虽然cas 9酶的基因组序列相对准确，但该技术产生的双链切割修复并不准确。CRISPR–cas 9修复是通过一种称为“非同源末端连接”的过程进行的，这种过程通常会被微小的基因插入或缺失所混淆。
美国哈佛大学化学生物学家刘中达指出，大多数遗传疾病需要的是基因改造，而不是基因破坏。目前，他和他的研究同事已经开发了两种有前途的基因操作方法。第一种称为碱基编辑，它将催化受损的Cas9与一种酶结合，这种酶可以帮助一个核苷酸转换为另一个核苷酸，如胞嘧啶转换为胸腺嘧啶，腺嘌呤转换为鸟嘌呤。但目前这种方法只对特定的碱基对有效；第二种叫做精确编辑，将Cas9与逆转录酶连接，引导DNA将所需编辑内容准确插入基因组序列。通过多阶段的生化过程，这些成分将引导RNA复制成DNA，并最终取代目标基因组序列。重要的是，碱基编辑和精确编辑都只切割一条DNA链，这对细胞来说是一个更安全、破坏性更小的过程。
碱基编辑技术于2016年首次发表，目前已投入临床应用。由刘中达创立的Beam Therapeutics已获得美国美国食品药品监督管理局批准，并首次应用于人类镰状细胞病的基因修复。相比之下，精确编辑仍然是一项新技术，但改进的迭代技术不断涌现，其应用前景也非常明朗。韩国首尔延世大学医学院基因组编辑专家Hyongbum Henry Kim目前已经证实，利用精确编辑技术纠正小鼠视网膜的基因突变，可以达到16%的治愈率。他说，“如果我们使用最近报道的更先进的技术，治疗效率将大大提高。在某些情况下，如果我们能用10%甚至1%的基因替换它，我们就能治愈这种疾病。”
5.靶向基因治疗
基于核酸的药物在临床治疗上可能会有一定的效果，但在适用组织上仍然受到限制。大多数治疗方法需要局部给药或体外操作，从患者体内提取细胞，然后移植到患者体内。一个显著的例子是肝脏，它可以过滤血液，并被证明是选择性药物递送的有效靶标。这种情况下，静脉注射甚至皮下注射都可以达到这种效果。
麻省理工学院化学工程师安德森·丹尼尔(Andersson daniel)说，“靶向基因治疗非常具有挑战性。只是很难将药物输送到人体的任何组织。我们的身体是遗传信息的集合，而不是接受新的遗传信息。”目前，研究人员正在稳步发展基因疗法，这种疗法可以帮助引导药物进入特定的器官系统，而不会影响其他非靶向组织。
近年来，腺相关病毒(AAV)是许多基因治疗的首选载体。相关动物研究表明，合理选择合适的病毒结合组织特异性基因启动子可以实现高效的器官靶向治疗。但相关病毒有时难以大规模生产，并可能引起人体免疫反应，破坏疗效或产生不良反应。
脂质纳米粒提供了一种非病毒替代方案。研究人员之前发表的研究报告强调了脂质纳米粒在组织特异性给药方面的潜力。例如，研究人员可以快速生成和识别脂质纳米颗粒，从而有效地实现肺部和其他器官的靶向治疗。荷兰埃因霍温理工大学生物医学工程学家罗伊·范德梅尔(Roy van der Meer)表示，第一项研究表明，如果对这些脂质纳米颗粒进行系统筛选，并改变其组成，就可以改变它们在生物体内的分布。
6.空之间的多组学分析
单细胞组学的快速发展意味着研究人员可以常规地从单个细胞中获得遗传学、转录、金石学和蛋白质组学的见解，有时是在同一时间。然而，单细胞技术在将细胞从其天然环境中剥离的过程中也会丢失关键信息。2016年，瑞士皇家理工学院的Joachim lundberg设计了一种策略来克服这一问题。他和他的同事使用条形码寡核苷酸制作载玻片，可以从完整的组织切片中捕获信使RNA，从而可以根据条形码将每个转录的RNA分配到样本中的特定位置。他说，“没有人相信我们可以从组织切片中提取完整的转录RNA进行分析，但事实证明这种策略非常简单。”
自此，空转录组学技术受到了科学家们的青睐，目前已经有很多商业系统得到了应用，包括:10x Genomics公司推出的Visium空基因表达平台，该平台基于lundberg的最新技术。随着学术团队不断开发创新方法，将不断增加空之间的深度和分辨率来绘制基因表达。
现在，研究人员正在空之间的地图领域进一步叠加“分层组学见解”。例如，美国耶鲁大学生物医学工程师戎梵开发了一个名为DBiT-seq16的平台，该平台使用微流体系统，可以同时用寡核苷酸标签标记数千个mRNA转录基因和数百个蛋白质。
7.基于CRISPR技术的诊断
CRISPR-Cas系统技术精确切割特定核酸序列的能力源于其作为细菌“免疫系统”在对抗病毒感染中的作用。这种相关性启发了早期采用这种技术的科学家考虑其对病毒诊断的适用性。麻省理工学院布罗德研究所和剑桥哈佛大学的遗传学家帕迪斯·萨贝蒂(Pardis Sabeti)表示，“使用它们在自然界中设计的功能是非常有意义的。毕竟它们已经进化了几十亿年了。”
但并不是所有的Cas酶都一样。Cas9是基于CRISPR的基因组操作的首选酶，但基于CRISPR的诊断工作大多使用一个名为Cas13的RNA靶向分子家族，该家族由分子生物学家张峰在2016年首次发现。加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳(Jennifer Dudner)解释说，Cas13利用其RNA指导，通过碱基对识别RNA靶标，并激活核糖核酸酶活性，通过使用报告RNA作为诊断工作而在临床上应用。据悉，她因这一研究发现与马克斯·普朗克病原体科学研究所的埃马纽埃尔·卡彭特(Emmanuel Carpenter)共同获得了2020年诺贝尔化学奖。这是因为Cas13不仅会切割导向RNA靶向的RNA，还会“附带切割”附近的任何其他RNA分子。许多基于Cas13的诊断使用报告RNA和抑制荧光的荧光标记淬灭剂分子。当Cas13识别病毒RNA并被激活时，它会切断报告RNA并从淬灭剂分子中释放荧光标记，从而产生可检测的信号。一些病毒留下足够强的信号，无需放大即可被检测到，从而简化了实时诊断。例如，2021年1月，美国加州旧金山Gladstone病毒研究所展示了一种基于鼻拭子的CRISPR-Cas13快速检测方法，可用于检测新冠肺炎，无需手机摄像头放大。
同时，RNA扩增可以提高对微小病毒序列的敏感性。研究人员开发了一种微流控系统，只需在样本中使用几微升的扩增遗传物质，就可以同时筛查多种病原体。现在科学家已经掌握了同时检测21种病毒的方法，每个样本的成本不到10美元。此外，研究人员还开发了基于CRISPR技术的工具，可以同时检测超过169种人类病毒。
邓纳说，其他Cas酶可以丰富诊断试剂盒，包括Cas12蛋白，它显示出与Cas13相似的特征，但它的目标是DNA而不是RNA。总的来说，这些技术可以检测更广泛的病原体，甚至可以有效地诊断其他非传染性疾病。
