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为了了解基因组序列是如何影响多尺度三维基因组结构的，美国德克萨斯大学西南医学中心的简周博士提出了一种基于序列的深度学习方法Orca，直接从序列中预测出从千碱基到全染色体尺度的三维基因组结构。
Orca捕获结构的序列依赖性，包括染色质区室和拓扑相关结构域，以及来自CTCF介导的增强子-启动子相互作用和多梳介导的具有细胞类型特异性的相互作用的不同类型的相互作用。
Orca可以实现多种应用，包括预测结构变异对多尺度基因组组织的影响。总结了实验研究中不同尺寸变化的影响。
此外，Orca使计算机虚拟屏幕能够检测不同尺度的3D基因组组织的序列基础。在亚百万碱基规模上，它预测细胞类型特异性基因组相互作用的特异性转录因子基序。在区室的尺度上，序列活性的虚拟屏幕显示了染色质区室的序列基本模型，其中转录起始位点起着重要的作用。
这项名为“从千碱基到基因组规模的三维基因组架构的基于序列的建模”的研究发表在2022年5月12日的《自然遗传学》上。
Orca相关代码:
https://github.com/jzhoulab/orca
https://orca.zhoulab.io
https://github.com/jzhoulab/orca_manuscript
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41588-022-01065-4
只有大约1%的人类DNA编码制造蛋白质的指令。
近几十年的研究表明，大多数剩余的非编码遗传物质含有调控元件，如启动子、增强子、沉默子和绝缘体，它们控制编码DNA的表达。周博士解释说，目前还不清楚序列是如何控制这些调控元件的功能的。
为了更好地了解这些调控组件，周和普林斯顿大学及熨斗研究所的同事共同开发了一个名为Sei的深度学习模型，这是一个将人类遗传数据与序列信息相结合的框架，以发现性状和疾病的调控基础。
Sei使用深度学习模型学习了一个称为序列类别的调控活动词汇表，该模型可以预测1300多个细胞系和组织的21907个染色质谱。Sequence提供了基于不同调节活动的序列和变异效应的全局分类和量化。
这些预测得到了组织特异性表达、数量性状位点和进化约束数据的支持。此外，序列类别可以表征复杂性状的组织特异性调控结构，并为致病突变的个体调控机制提供假说。
这项工作通过聚集与全基因组变异相关的信号和预测个体突变的影响，证明了序列类别在发现人类疾病中的调节破坏方面的潜力。研究人员期望序列类别和Sei模型成为理解非编码突变对人类健康影响机制的有力工具。
这项研究名为“基于序列的退化人类遗传学监管活动全球地图”，于2022年7月11日发表在《自然遗传学》上。
Sei相关代码:
https://github.com/FunctionLab/sei-framework
https://hb.flatironinstitute.org/sei
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41588-022-01102-2
“综合起来看，这两个程序提供了一个更完整的画面，即DNA序列的变化，即使是非编码区的变化，如何对其空组织和功能产生巨大影响。两项研究的通讯作者简周博士说。
周说，他和他的同事们计划利用Sei和Orca来进一步探索基因突变在导致疾病的分子和物理表现中的作用。希望这两项研究能为相关疾病的治疗提供新的方法。
相关:https://phys . org/news/2022-08-人工智能-工具-DNA-regulatory.html
