引起缺氧性肺血管收缩的体液因素
缺氧引起肺血管收缩的机制较为复杂，主要涉及三个方面。
1、缺氧直接对血管平滑肌作用。这里谈到三种钾通道：电压依赖性钾通道（Kv）；Ca2+激活性钾通道（KCa）；ATP敏感性钾通道（KATP）。这三种钾通道对缺氧有不同的反应。肺小动脉平滑肌以含Kv为主，对缺氧呈收缩反应（注：缺氧使Kv开放减少，使膜电位降低，细胞膜去极化，从而激活电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流增加，平滑肌收缩）。
2、体液因素作用。缩血管物质有：ET；TXA2；AngⅡ等。扩血管物质有：NO；PGI2等。
3、交感神经作用。
血管内皮合成的舒血管物质主要有NO和前列环素。NO又称为内皮舒张因子。
前列腺素和前列环素都是由共同的前体环内过氧化物转化而来。
前列腺素的生理作用极为广泛。不同的前列腺素对血管平滑肌和支气管平滑肌的作用效应不同。前列腺素E和前列腺素F能使血管平滑肌松弛，从而减少血流的外周阻力，降低血压。
前列环素（PGI2）可舒张血管，使血小板内cAMP增多，从而抑制血小板聚集。但对心肌的直接作用目前尚不情况。
血栓素A2与PGI2具有共同的前体，除了可在血小板合成外，亦可在血管内皮细胞合成，具有缩血管和促进血小板聚集的作用，其生理功能与PGI2形成动态对抗。
内皮素ET具有强烈而持久的缩血管效应和促进细胞增殖医学教-育网搜-集整理及肥大的效应，并参于心血管细胞的凋亡、分化、表型转变等多种病理过程，是心血管活动的重要调节因子之一。
白三烯可由花生四烯酸经脂（肪）氧合酶（lipoxygenase）催化而制得。在体内含量虽微，但却具有很高的生理活性，并且是某些变态反应、炎症以及心血管等疾病中的化学介质。白三烯及其类似物——阻断剂的研究，对于免疫以及发炎、过敏的治疗都有重要意义。
问题：不引起缺氧性肺血管收缩的体液因素是
A白三烯增加
B前列腺素F2a增加
C血栓素增加
D内皮素释放增加
E一氧化氮生成增加
答案：本题选E。
软骨藻酸的毒理学
离子通道的开放和关闭，称为门控。根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类：⑴电压门控性，又称电压依赖性或电压敏感性离子通道：因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名,如钾、钠、钙、氯通道四种主要类型，各型又分若干亚型。⑵配体门控性又称化学门控性离子通道由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等非选择性阳离子通道一系由配体作用于相应受体而开放，同时允许钠、钙 或钾通过。⑶机械门控性又称机械敏感性离子通道是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。此外，还有细胞器离子通道，如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道，位于细胞器肌质网或内质网，膜上的受体通道、受体通道。电压门控钙通道（VGC) 分为L 型（Long - lasting) 、N 型（No - Long lasting,non - tsansient) 、T 型（Transient) 和P/ Q 四个亚型L 型通道：电导较大、失活慢、持续时间长、需要强的去极化才能激活，在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达，参与电- 收缩耦联和调控代谢。T型通道：电导小、失活快、弱的去极化电流即能激活，它主要分布在心脏和血管平滑肌，触发起搏电活动。N 型通道：失活较快、需强的去极化电流激活，目前仅在神经组织中发现，主要触发交感神经递质的释放。P/ Q 通道：具有相同的α1亚单位（α1A) 统称为P/ Q 型钙通道。P/ Q 型钙通道在神经递质释放过程中有重要作用。钾通道：一种广泛存在于细胞膜上的钾离子选择性通过的蛋白复合体，在结构和功能上形成通道的一大家庭。钾离子通道一般可分为四个基本类型：电压门控钾通道（Voltage - gated K+ Channels,KV) 、钙激活钾通道（Calcium - activated K+ Channels,KCa) 、三磷酸腺苷敏感性钾通道（ATP – Sensitive K+ Channels,KATP) 电压门控钾通道又分为：内向整流钾离子通道（Inward rectifier K+ Channds,Kir）、延迟外向整流钾通道、瞬时外向钾通道。
软骨藻酸是一种混合性兴奋剂，可直接或间接激活谷氨酸受体。脊椎动物中枢神经系统至少有3种突触后谷氨酸受体亚型：（1）N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA，N-methyl-D-aspartate NMDA）受体亚型，（2）α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐（AMPA，α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate）受体亚型和（3）红藻氨酸（kainate或kainic acid，KA）受体亚型。这些受体分布在中枢神经系统的不同区域中并且在不同的生理条件下被激活。
利用培养的鼠新皮质神经元研究软骨藻酸的神经毒性行为，发现这3种谷氨酸受体进行性参与神经毒性:（1）间接激活NMDA受体参与神经毒性，（2）由AMPA受体介导的毒性，（3）当受体的脱敏作用被阻断时，可由KA受体介导神经毒性。软骨藻酸的剂量-反应关系研究表明，软骨藻酸可活化KA和AMPA受体，亲和力分别约为5和007μmol/L。KA受体系统的一个明显特性是，它在海马CA3区大量表达。许多动物实验研究发现它的失控激活可导致癫痫发作和选择性神经元损伤。体外培养12 d的大脑皮层神经元经软骨藻酸染毒处理后，有MK-801（一种NMDA受体拮抗剂）和GYKI53655（一种选择性AMPA受体拮抗剂）存在时，可观察到小却显著的神经元毒性作用，表明此种毒性是由KA受体介导。研究认为可引起明显神经元毒性剂量水平的软骨藻酸的作用是通过KA受体的过度激活或兴奋毒性刺激而中断兴奋性氨基酸系统，从而损伤学习和记忆功能。Jensen等发现，当GYKI53655存在时可部分消除软骨藻酸引起的神经毒性，这表明AMPA受体介导部分神经毒性。
MK-801能阻断部分软骨藻酸毒性，有人推测NMDA受体间接参与软骨藻酸的毒性作用，可能是软骨藻酸作用于神经细胞促进谷氨酸释放，释放的谷氨酸继发激活NMDA受体。在一定的受体位点，阈值水平的软骨藻酸可能引起内源性兴奋氨基酸的过量释放，例如谷氨酸和天冬氨酸，这些内源性神经递质可能会增强软骨藻酸对小鼠脑组织NM-DA受体位点的反应程度。因此当软骨藻酸的浓度不足以引起神经毒性时，如有NM-DA受体兴奋剂的存在，同样能够引起神经毒性，因此Antonello等推测，大脑中亚毒性剂量的软骨藻酸通过持续增强内源性兴奋性氨基酸作用于NMDA受体而引起癫痫。在脊椎动物中枢神经系统中，谷氨酸、天冬氨酸是主要的兴奋性神经递质，γ-氨基丁酸是一种重要的抑制性神经递质。谷氨酸是γ-氨基丁酸的前体。软骨藻酸可通过促进谷氨酸、天冬氨酸等释放，抑制谷氨酸摄取及抑制谷氨酸脱羧酶等过程来增加细胞间谷氨酸水平。Dak等曾发现软骨藻酸可促进大鼠海马切片释放谷氨酸，Cunha等报道，3μmol/L软骨藻酸可抑制24%的γ-氨基丁酸释放。给妊娠小鼠尾静脉注射软骨藻酸，可致后代海马功能发生重大损害，并伴随有大脑皮层和海马γ-氨基丁酸水平下降，而谷氨酸水平升高。释放出的谷氨酸有助于进一步地兴奋毒性损伤，如可加剧软骨藻酸对分离鸡胚视网膜的神经毒性作用。在纹状体神经元，KA受体的激活可抑制γ-氨基丁酸的作用[5]。谷氨酸介导的损伤主要是经过NMDA受体介导的，软骨藻酸直接激活AMPA/KA受体释放谷氨酸和天冬氨酸，谷氨酸和天冬氨酸再激活NMDA受体从而产生兴奋毒性。总之，完全程度的神经元衰退是经NMDA受体和非-NMDA受体（AMPA受体和KA受体）协同作用产生的，软骨藻酸与谷氨酸等内源性氨基酸协同作用以增强其神经毒性。
NMDA受体与突触的可塑性和学习、记忆密切相关，通过该受体本身、其共轭的离子通道（即NMDA通道）及调节部位三者形成一复合体而发挥功能。每个NMDA受体上含有2个谷氨酸和2个甘氨酸结合识别位点，谷氨酸和甘氨酸均是谷氨酸受体的特异性激活剂。1991年，日本Nakanishi实验室首次从大鼠脑中成功地克隆出了一种NMDA受体亚基的cDNA（NMDAR1）。此后，人们又相继克隆出了4个新的NMDA受体亚基的cDNA（NMDAR2 A-D）。NMDAR1可单独形成功能性纯寡聚体NMDA受体，但NMDAR2亚基却不具备该功能。当NMDAR1与不同的NMDAR2共同表达后，由谷氨酸诱导的电流比对仅NMDAR1独自表达诱发的电流大数十倍到上百倍，此特性表明NMDA受体可能是由NMDAR1和不同的NMDAR2亚基组成的一个异寡聚体。NMDAR1是由938个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，分子量为105kD，有4个跨膜区。1992年，Novelli等发现，含软骨藻酸的蚌类对神经培养物的损害与兴奋性氨基酸有协同作用，而且他们的资料表明，亚毒作用剂量的软骨藻酸能促进谷氨酸和精氨酸的兴奋毒作用。该协同毒性作用可能是通过降低Mg2+对NMDA受体离子通道的阻碍效应而实现的。Berman等在体外培养的神经元中，利用KA/AMPA及NMDA受体抑制剂，研究了软骨藻酸对小脑颗粒细胞的毒作用机制。他们的资料显示，由于NMDA竞争性和非竞争性拮抗剂均能降低软骨藻酸诱导的内源性兴奋性氨基酸的外流，所以NMDA受体不仅能介导大部分软骨藻酸引起的神经损伤，而且是兴奋性氨基酸外流的一个主要部位。这些结果更直接地支持了Novelli等人的观点。Berman和Heron等还发现，暴露在软骨藻酸下，内源性腺苷能抑制谷氨酸的释放。但是，软骨藻酸和内源性腺苷相互作用的机制还不十分清楚。软骨藻酸能促进谷氨酸和精氨酸的释放，而释放的谷氨酸和精氨酸又可激活NMDA受体，进而促进内源性兴奋性氨基酸的释放。所以软骨藻酸可协同性地加强谷氨酸/精氨酸介导的神经兴奋作用。NMDA受体激活后，细胞外的Ca2+大量进入细胞，细胞内钙库贮存的Ca2+大量释放，引起细胞内Ca2+过负载，造成细胞损伤。高浓度的Ca2+可活化与NMDA受体NR1和NR2B亚基结合的钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/CaM-dependent proteinkinaseⅡ，CaMKⅡ），CaMKⅡ又能磷酸化AMPA受体，进而提高该受体通道的敏感性。
KA/AMPA受体是最重要的离子型非NMDA型兴奋性氨基酸受体。AMPA受体家族包括4个结构极为相似的亚基，各亚基的氨基酸序列的同源性高达70%。由于氨基酸残基疏水性分布，在靠近羧基端的部分构成4个跨膜区。AMPA、L-谷氨酸及KA均可激活这类离子通道，并有AMPA的高亲和力结合位点。天然AMPA受体是一个仅由这4种亚基组成的五聚体，每个单体的分子量为108kD。AMPA受体的4种亚基在第4个跨膜区的上游均含有1个由38个氨基酸残基组成的特殊区段，该区存在2个结构相似区，分别由受体基因上2个相邻的外显子编码。但各亚基的DNA编码在翻译后要经过一些如磷酸化、糖基化及棕榈酮化等修饰，这些修饰是通道功能重要的调节方式。离子型谷氨酸受体功能的多样性是通过不同亚基的组装、选择性基因接合、转录前mRNA的编辑等方式来实现的。特别对于AMPA和KA受体，它们不同于NMDA受体，还要通过RNA编辑进行特殊的修饰。最近发现通道小孔区的氨基酸是编辑酶的作用位点，所以该部位的修饰会影响到离子的通透性。人们继续研究发现，在AMPA受体GluR5亚基或KA受体GluR5和GluR6亚基的通道小孔区内或附近关键位置的RNA编辑，将中性的谷氨酸替换成带正电荷的精氨酸，谷氨酸和精氨酸的互换会引起Ca2+的内流。成年大鼠的GluR2基因全部经过编辑，而GluR5和GluR6编辑不完全，分别为39%和75%。这种现象可能与编辑有关的腺苷脱氨酶识别和碱基配对所需的特定内含子序列的位置有关。GluR2的内含子序列在谷氨酸-精氨酸互换点的位置附近，而GluR5和GluR6的内含子序列却远离该互换点1900个核苷酸。Seeburg等人研究发现，AMPA受体的电导性和通透性由GluR2决定，这是因为GluR2的第2个跨膜区与其它3个亚基不同，谷氨酸突变为精氨酸。他们还发现，AMPA受体各亚基的基因编码中，谷氨酸/精氨酸位点均是谷氨酸的编码。正是由于高度特异性的mRNA编辑才实现了定点突变。结果提示脑细胞具有选择表达含未编辑GluR2亚基，从而实现选择对Ca2+通透的AMPA受体数量的能力。 兴奋毒素最初通过过度激活谷氨酸受体参与神经元去极化而干扰神经元的调节机制，导致离子渗透压和电化学的改变，最终引起细胞的死亡。神经毒理学研究表明，软骨藻酸作用于谷氨酸受体丰富的神经细胞，特别是海马和锥体细胞，导致大量细胞外Ca2+内流，细胞钙稳态发生异常改变，信号转导紊乱；可引起能量代谢障碍，从而引起神经细胞发生退行性变化。
NMDA受体介导细胞内Ca2+浓度的升高是兴奋性氨基酸介导的神经元损伤和死亡的一个重要原因。然而非NMDA受体通过细胞膜去极化和激活电压依赖性Ca2+通道也能引起细胞内Ca2+升高。当神经元去极化，结合软骨藻酸的AMPA受体打开了配体门控离子通道允许Na+内流，K+外流，氯化物随Na+进入细胞，随后在渗透压的作用下水也内流；这样就产生了长时间的突触后肿胀，继之造成细胞内钙离子超载并发展为持久的神经元损伤。而Bureau等发现星形胶质细胞的AMPA受体对Ca2+有渗透性，Ca2+可通过AMPA受体通道直接进入细胞。KA受体的过度兴奋引起癫痫活动的扩散，通过内源性谷氨酸致使其它谷氨酸受体包括NMDA受体激活，可引起大量细胞去极化，并激活电压依赖性Ca2+通道促使细胞内Ca2+升高。长时间的细胞内游离Ca2+的升高是有毒的，并且最终引起神经元变性。NMDA受体激活后细胞外的Ca2+大量进入细胞，细胞内钙库储存的Ca2+大量释放，引起细胞内Ca2+超载，造成细胞损伤。而AMPA/KA受体介导的去极化也可能通过降低Mg2+对NMDA受体离子通道的阻碍效应而提高胞质内游离Ca2+浓度。同时，由软骨藻酸刺激释放的内源性谷氨酸也与NMDA受体相互作用促使突触后膜去极化，引起电压依赖性Ca2+通道和兴奋剂激活的Ca2+通道的开放，促使Ca2+大量内流，造成细胞内钙积聚，结果引起细胞坏死。NMDA受体的电压依赖本质及其与第二信使钙离子的作用相结合，在学习记忆机制中起主要作用。 局部大脑功能活动与局部大脑葡萄糖代谢率相关。在软骨藻酸中毒人群中，用正电子发射体层摄影术观察到在海马和杏仁核的葡萄糖代谢率降低。在一定的病理条件下，神经元不具有足够的代谢能量来维持正常的静息膜电化学梯度。当神经元胞体表面或树突附近谷氨酸过量时，产生神经元去极化和胞浆膜渗透性持续性升高，随后细胞离子组成不平衡激活了利用能量维持功能的膜泵。由于胞浆内游离钙过多，随后进入和积聚在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足；另一方面由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性ATP酶的超常活动，使ATP消耗增多。而神经元的持续激活将导致储存能量的不可逆衰竭和神经元细胞不能维持离子平衡。这必然导致细胞功能和结构的破坏，通过细胞离子成分的改变有可能伴随着水运动的改变，导致胞浆空泡的形成，细胞肿胀，最后组织坏死。另外，由于缺少ATP而使Ca2+-ATP酶活性降低，这似乎有助于促进软骨藻酸升高细胞内Ca2+水平。由兴奋性氨基酸引起的神经毒性在低能量的神经元大大增加，因此软骨藻酸对年纪大的人的危害更严重。
软骨藻酸能促进谷氨酸、天冬氨酸释放，抑制谷氨酸摄取及抑制谷氨酸脱羧酶增加突触间隙谷氨酸浓度。谷氨酸、天冬氨酸是最为重要的兴奋性氨基酸递质。中枢的谷氨酸并非来自外周，主要是在中枢以谷氨酰胺为前体在谷氨酰胺酶作用下自身合成。同时激活代谢型受体，导致细胞内三磷酸肌醇和甘油三脂形成增加，胞内储存的Ca2+释放，进一步提高胞内Ca2+水平，导致钙稳态失衡，从而引起神经兴奋和（或）兴奋性毒性。实验中，细胞在中、高剂量的软骨藻酸作用2h后，释放出胞外的天冬氨酸和谷氨酸显著升高，这与Ross等报道的软骨藻酸引起大鼠胶质细胞兴奋性氨基酸升高相一致，提示软骨藻酸确可引起胶质细胞兴奋性氨基酸升高。各剂量软骨藻酸均使胞内[Ca2+]升高，且有明显的剂量-效应关系，提示软骨藻酸对[Ca2+]变化的影响比对氨基酸释放影响更加敏感。兴奋性氨基酸浓度与胞内[Ca2+]有高度的相关性，胞内[Ca2+]蓄积可通过CaM或直接作用于细胞膜，最终导致神经细胞膜的通透性增高，水分增多，细胞肿胀损伤。同时，胞内[Ca2+]浓度的升高和细胞的肿胀有直接促进兴奋性氨基酸的释放，从而加重兴奋性神经毒性。
抑制性氨基酸表现为抑制效应，与兴奋性氨基酸共同作用调节神经系统的兴奋性和兴奋毒性。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，通过谷氨酸脱羧酶（glutamic acid devarboxylase，GAD）催化谷氨酸脱羧而成，主要通过线粒体的GABA-α-谷氨酸转移酶分解代谢再生成谷氨酸。实验中，各剂量组GABA均比对照组显著下降，呈剂量-效应关系，与Sobotka等报道的软骨藻酸抑制GABA释放相符，可能是由于胞内GABA的前体---谷氨酸浓度降低所致。甘氨酸变化不显著，仅高剂量组较对照组明显升高。研究中发现甘氨酸与兴奋性氨基酸递质升高的同步性揭示甘氨酸在软骨藻酸的兴奋性神经毒性中可能也发挥着一定的作用。另外，研究提示在软骨藻酸的兴奋性神经毒性中，兴奋性氨基酸发挥主要作用，抑制性氨基酸起协同作用。
