《琅琊榜》的大结局中有梅长苏和穆霓凰告别，他们曾经说过要一起寄情山水，周游天下。此刻梅长苏知道自己时日无多，只好说，此生一诺，来世必践。
他们都想来生生在普通人家，过着平凡的生活，相伴终老。而不是像在今生这样，生在将门，只要天下狼烟未尽，只要天下苍生还在受苦，就不可能放下自己的使命，去寻找个人的幸福。
其实在《琅琊榜》原著小说中与电视剧中的剧情是不一样的，虽然在第一部中并没有说明大结局梅长苏有没有死，但是给大众暗示是死了，可是小说中结局又有所不同。
琅琊榜原著的结局是男主梅长苏为景琰分忧，做了出征大渝军队的军师，在服用冰续丹之后三个月战死（结尾的描述是景琰在一间素室中抄写亡者的名字，每每抄写到最后一个失声痛哭），梁王死后景琰顺利当上了皇帝，霓凰郡主与聂铎成了亲，飞流跟着蔺晨回了琅琊山。
在原著和电视剧最大的不同就是电视剧聂铎一角变删了，因此霓凰郡主的结局也大变。赤焰旧案得以平反后，梅长苏请命前往最纷乱的北境对阵大渝，即刻遭到景琰与霓凰的反对。但是反对并没有用，梅长苏还是上了战场，并且在也没有回来。
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大梁朝局安稳，但边境战火不断。守护大梁北境的长林军屡获军功，威名赫赫。在一次北境交战中，内阁首辅荀白水暗中断掉前线补给，战困中长林军副帅萧平章（黄晓明饰）身受重伤，在琅琊阁学艺的弟弟萧平旌（刘昊然饰）闻讯下山查案。三十年前，邻国夜秦遭遇疫情，大梁为自保封国道，濮阳缨（郭京飞饰）因灭国之仇潜伏在大梁，并勾结琅琊榜第一高手，东海国主墨淄侯，暗中瓦解梁帝势力与长林府，两人于京城四处投毒，疫情迅速蔓延。濮阳缨设局，使萧平旌与萧平章先后中毒。此时北境急危，萧平章放弃救治，奔赴前线支援后毒发而亡。一年后，梁帝驾崩，大渝进犯大梁，荀白水与莱阳王萧元启（吴昊宸饰）诱哄年幼梁帝颁旨，禁边境兴兵，萧平旌抗旨出征击溃大渝，长林编制因此被废除。萧元启与墨淄侯暗中勾结，卖国谋逆。
